Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine
Η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στη σύνθεση πληθώρας ετεροκυκλικών ενώσεων, όπως οι μορφολίνες, οι λακτόνες, οι οξαζολίνες και οι οξαζολιδινόνες. Τα προϊόντα αυτά αποτελούν τόσο σημαντικά ενδιάμεσα στη σύνθεση πολυπλοκότερων μορίων όσο και δομικά στοιχεία πολλών φαρμάκων....
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2021
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/15112 |
| id |
nemertes-10889-15112 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Αλογονοκυκλοποίηση Σύζευξη Heck Tοποεκλεκτικότητα Χειρόμορφοι οργανοκαταλύτες Kανόνες Baldwin Ηalocyclisation Ρeboxetine Heck coupling Ρegioselectivity Ψhiral organocatalyst Εnantioselectivity |
| spellingShingle |
Αλογονοκυκλοποίηση Σύζευξη Heck Tοποεκλεκτικότητα Χειρόμορφοι οργανοκαταλύτες Kανόνες Baldwin Ηalocyclisation Ρeboxetine Heck coupling Ρegioselectivity Ψhiral organocatalyst Εnantioselectivity Τσιτοπούλου, Μαρία Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine |
| description |
Η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στη σύνθεση πληθώρας ετεροκυκλικών ενώσεων, όπως οι μορφολίνες, οι λακτόνες, οι οξαζολίνες και οι οξαζολιδινόνες. Τα προϊόντα αυτά αποτελούν τόσο σημαντικά ενδιάμεσα στη σύνθεση πολυπλοκότερων μορίων όσο και δομικά στοιχεία πολλών φαρμάκων.
Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας είναι η ανάπτυξη μιας τοποεκλεκτικής αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης πρωτίστως για μία διαστερεοεκλεκτική αλλά εν δυνάμει και εναντιοεκλεκτική σύνθεση του reboxetine.
Κατά τη σύνθεση των υποστρωμάτων αλογονοκυκλοποίησης απαιτήθηκε η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας για τη σύνθεση προστατευμένων παραγώγων της κιναμυλαμίνης μέσω της σύζευξης Heck η οποία επιτεύχθηκε με υψηλές αποδόσεις (>74%), καθαρότητες (>90%) και στερεοεκλεκτικότητες (>98% trans αλκένικο παράγωγο). Στη συνέχεια, ελέχθηκαν οι κυκλοποιήσεις παραγώγων της κιναμυλαμίνης και έγινε διερεύνηση της εξάρτησης της τοποεκλεκτικότητας της κυκλοποίησης από το πυρηνόφιλο, το αλογονωτικό μέσο, και τον υβριδισμό του N του υποστρώματος. Οι δύο τελευταίοι παράγοντες είναι καθοριστικής σημασίας για την τοποεκλεκτικότητα της κυκλοποίσης την οποία και θέτουν εντός πλαισίου κανόνων Baldwin. Έτσι εντοπίστηκε ο βέλτιστος συνδυασμός αλογονωτικού και υβριδισμού του Ν, NIS και sp3 υβριδισμός της πλευρικής αλυσίδας που ευνοεί την κυκλοποίηση προς τη σύνθεση του δακτυλίου της μορφολίνης του Reboxetine. Έπειτα μελετήθηκε η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση αυτού του υποστρώματος χρησιμοποιώντας χειρόμορφους οργανοκαταλύτες διπλής λειτουργίας με οργανικά οξέα Lewis (σκουαραμίδια, ουρίες και θειουρίες) που φέρουν χειρόμορφα πυρηνόφιλα (Ν, Ρ) τμήματα ή/και βάσεις Lewis (Ν). Ωστόσο παρατηρήθηκε χαμηλή εναντιομερική περίσσεια <10% ee και η αδράνεια του προϊόντος στη μετέπειτα αντίδραση οδήγησε σε αναθεώρηση της προσέγγισης για το (±)-reboxetine. Εναλλακτικά, η εποξείδωση της Boc-κιναμυλαμίνης, προϊόν της σύζευξης Heck που αναπτύξαμε, επέτρεψε μια formal synthesis (τυπική σύνθεση) για το reboxetine, συνολικά 7 βημάτων, με απόδοση 15%. Η σύνθεσή αυτή είναι καλύτερη από τις υπάρχουσες ακαδημαϊκες συνθέσεις καθώς δεν χρησιμοποιεί ακριβά, τοξικά ή επικίνδυνα αντιδραστήρια και δεν απαιτείται στήλη χρωματογραφίας σε κανένα συνθετικό στάδιο. Αυτές οι πτυχές την καθιστούν υποψήφια για ανάπτυξη σε μεγάλη κλίμακα και εν δυνάμει ανταγωνιστική της βιομηχανικής σύνθεσης της Pfizer. |
| author2 |
Tsitopoulou, Maria |
| author_facet |
Tsitopoulou, Maria Τσιτοπούλου, Μαρία |
| author |
Τσιτοπούλου, Μαρία |
| author_sort |
Τσιτοπούλου, Μαρία |
| title |
Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine |
| title_short |
Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine |
| title_full |
Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine |
| title_fullStr |
Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine |
| title_full_unstemmed |
Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine |
| title_sort |
σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του reboxetine |
| publishDate |
2021 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/15112 |
| work_keys_str_mv |
AT tsitopouloumaria synthesēypostrōmatōngiaeklektikesalogonokyklopoiēseiskaiepharmogēautōnstēsynthesētoureboxetine AT tsitopouloumaria synthesisofsubstratesforselectivehalocyclisationsandapplicationsthereofinthesynthesisofreboxetine |
| _version_ |
1771297149966876672 |
| spelling |
nemertes-10889-151122022-09-05T05:38:38Z Σύνθεση υποστρωμάτων για εκλεκτικές αλογονοκυκλοποιήσεις και εφαρμογή αυτών στη σύνθεση του Reboxetine Synthesis of substrates for selective halocyclisations and applications thereof in the synthesis of Reboxetine Τσιτοπούλου, Μαρία Tsitopoulou, Maria Αλογονοκυκλοποίηση Σύζευξη Heck Tοποεκλεκτικότητα Χειρόμορφοι οργανοκαταλύτες Kανόνες Baldwin Ηalocyclisation Ρeboxetine Heck coupling Ρegioselectivity Ψhiral organocatalyst Εnantioselectivity Η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στη σύνθεση πληθώρας ετεροκυκλικών ενώσεων, όπως οι μορφολίνες, οι λακτόνες, οι οξαζολίνες και οι οξαζολιδινόνες. Τα προϊόντα αυτά αποτελούν τόσο σημαντικά ενδιάμεσα στη σύνθεση πολυπλοκότερων μορίων όσο και δομικά στοιχεία πολλών φαρμάκων. Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας είναι η ανάπτυξη μιας τοποεκλεκτικής αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης πρωτίστως για μία διαστερεοεκλεκτική αλλά εν δυνάμει και εναντιοεκλεκτική σύνθεση του reboxetine. Κατά τη σύνθεση των υποστρωμάτων αλογονοκυκλοποίησης απαιτήθηκε η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας για τη σύνθεση προστατευμένων παραγώγων της κιναμυλαμίνης μέσω της σύζευξης Heck η οποία επιτεύχθηκε με υψηλές αποδόσεις (>74%), καθαρότητες (>90%) και στερεοεκλεκτικότητες (>98% trans αλκένικο παράγωγο). Στη συνέχεια, ελέχθηκαν οι κυκλοποιήσεις παραγώγων της κιναμυλαμίνης και έγινε διερεύνηση της εξάρτησης της τοποεκλεκτικότητας της κυκλοποίησης από το πυρηνόφιλο, το αλογονωτικό μέσο, και τον υβριδισμό του N του υποστρώματος. Οι δύο τελευταίοι παράγοντες είναι καθοριστικής σημασίας για την τοποεκλεκτικότητα της κυκλοποίσης την οποία και θέτουν εντός πλαισίου κανόνων Baldwin. Έτσι εντοπίστηκε ο βέλτιστος συνδυασμός αλογονωτικού και υβριδισμού του Ν, NIS και sp3 υβριδισμός της πλευρικής αλυσίδας που ευνοεί την κυκλοποίηση προς τη σύνθεση του δακτυλίου της μορφολίνης του Reboxetine. Έπειτα μελετήθηκε η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση αυτού του υποστρώματος χρησιμοποιώντας χειρόμορφους οργανοκαταλύτες διπλής λειτουργίας με οργανικά οξέα Lewis (σκουαραμίδια, ουρίες και θειουρίες) που φέρουν χειρόμορφα πυρηνόφιλα (Ν, Ρ) τμήματα ή/και βάσεις Lewis (Ν). Ωστόσο παρατηρήθηκε χαμηλή εναντιομερική περίσσεια <10% ee και η αδράνεια του προϊόντος στη μετέπειτα αντίδραση οδήγησε σε αναθεώρηση της προσέγγισης για το (±)-reboxetine. Εναλλακτικά, η εποξείδωση της Boc-κιναμυλαμίνης, προϊόν της σύζευξης Heck που αναπτύξαμε, επέτρεψε μια formal synthesis (τυπική σύνθεση) για το reboxetine, συνολικά 7 βημάτων, με απόδοση 15%. Η σύνθεσή αυτή είναι καλύτερη από τις υπάρχουσες ακαδημαϊκες συνθέσεις καθώς δεν χρησιμοποιεί ακριβά, τοξικά ή επικίνδυνα αντιδραστήρια και δεν απαιτείται στήλη χρωματογραφίας σε κανένα συνθετικό στάδιο. Αυτές οι πτυχές την καθιστούν υποψήφια για ανάπτυξη σε μεγάλη κλίμακα και εν δυνάμει ανταγωνιστική της βιομηχανικής σύνθεσης της Pfizer. Asymmetric halocyclisation is a useful synthetic tool to prepare many heterocyclic compounds, such as morpholines, lactones, oxazolines and oxazolidinones. These substrates are substantial intermediates in the synthesis of complex molecules and pharmaceutical compounds. The purpose of this master thesis is the development of a regio- and enantioselective halocyclisation reaction with application on the synthesis of Reboxetine. For the synthesis of the halocyclisation substrates, a Heck reaction was developed leading to protected cinnamylamine derivatives in high yields (>74%), high purities (>90%) and stereoselectivities (>98% trans alkene). Then the halocyclisations of many cinnamylamine derivatives were tested in an attempt to figure out the dependence of the regioselectivity of the cyclisation from the halogenating agent, the nucleophilic component of the substrate and the N-hybridism of the substrate. The last two factors are crucial for the regioselectivity placing it within the Baldwin rules. As a result, the optimal combination of halogenating agent and N-hybridism was found, NIS and sp3, leading towards the formation of the morpholine ring of Reboxetine. Afterwards the asymmetric halocyclisation reaction was tested on this substrate using dual organocatalysts being asymmetric Lewis acids (squaramides, ureas and thioureas), bearing chiral N or P nucleophilic components and/or chiral N Lewis bases and Trost-ligands. However the low enantiomeric excess (<10% ee) of the asymmetric halocyclisation and the inactivity of the its product at the next step lead towards a reevaluation for the synthesis of (±)-Reboxetine. Thus an alternative route was developed leading to the synthesis of an intermediate of the Pfizer synthesis of Reboxetine, which leads to it with a total yield of 15% in 7 steps. This synthetic route does not use toxic, expensive or dangerous reactants rendering it a competitive candidate for the industrial synthesis developed by Pfizer. 2021-07-23T08:14:40Z 2021-07-23T08:14:40Z 2020-07 http://hdl.handle.net/10889/15112 gr application/pdf |
