Φαρμακοεπιγονιδιωματική και εξατομίκευση της θεραπείας ασθενών με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

• Κύριος συγγραφέας: Λυχναρόπουλος, Ιωάννης
• Άλλοι συγγραφείς: Lychnaropoulos, Ioannis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2021
• Θέματα: Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα; Αζακυτιδίνη; Μεθυλίωση DNA; Επιγενετική ρύθμιση; Myelodysplastic syndromes; Azacytidine; DNA methylation; Epigenetic regulation

Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) αποτελούν μια ομάδα ετερογενών, κλωνικών, αιμοποιητικών διαταραχών στα βλαστικά κύτταρα. Χαρακτηρίζεται από κυτταροπενίες, μη φυσιολογική αιμοποίηση και συνήθως μεταβαίνει σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) στις περιπτώσεις υψηλού κινδύνου. Η ταξινόμηση των ΜΔΣ βασίζεται σε κλινικές και παθολογικές παραμέτρους που προκύπτουν από κυτταρογενετικές πληροφορίες. Γενετικές μεταλλάξεις αλλά και επιγενετικοί μηχανισμοί, όπως η μεθυλίωση του DNA και η τροποποίηση των ιστονών, τροποποιούν την έκφραση κάποιων γονιδίων που εμπλέκονται με τα ΜΔΣ, με άμεσο ή έμμεσο τρόπο.. Σε αυτές τις κατηγορίες περιλαμβάνονται γονίδια που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό, την προσκόλληση κυττάρων, τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και άλλα χαρακτηριστικά που προκαλούν ΜΔΣ. Γενικά, η υπέρμετρη μεθυλίωση του DNA σχετίζεται με κακή πρόγνωση στα ΜΔΣ και με γρηγορότερη μετατροπή σε ΟΜΛ. Η φαρμακο(επι)γονιδιωματική είναι η επιστήμη που μας βοηθά να μελετήσουμε αυτές τις αλλαγές σε σχέση με μια ήδη υπάρχουσα θεραπεία, εκτιμώντας έτσι το πόσο αποτελεσματική ή όχι είναι αυτή για τη συγκεκριμένο σύνδρομο. Ανάμεσα στις θεραπευτικές επιλογές για τα ΜΔΣ είναι και οι υπομεθυλιωτικοί παράγοντες. Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο είναι ένα ανάλογο της κυτιδίνης, η αζακυτιδίνη (ΑΖΑ), η οποία μπορεί να αντιστρέφει μια κατάσταση υπέρμετρης μεθυλίωσης, επαναφέροντας το μυελό των οστών σε μια κατάσταση σωστότερης λειτουργίας και ίσως, προεκτείνοντας τελικά το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με ΜΔΣ. Στην παρούσα εργασία συγκεντρώθηκαν πληροφορίες από πολλές έρευνες που συσχετίζουν τη δράση της ΑΖΑ με την επιγενετική κυρίως ρύθμιση της ασθένειας, δηλαδή κατά πόσο επηρεάζεται το προφίλ μεθυλίωσης των εμπλεκόμενων με ΜΔΣ γονιδίων και, σε δεύτερο χρόνο, κατά πόσο αυτό μεταφράζεται σε κλινικό αποτέλεσμα για τον ασθενή. Ταυτόχρονα, αξιολογήθηκαν δεδομένα από βάσεις δεδομένων όπως Pubmed, PharmGKB, αλλά και κάποιες GWAS μελέτες και αναλύσεις ολόκληρου του επιγονιδιώματος (Whole Epimethylome analysis – WEA). Γενικά, γονίδια που ελέγχουν τη μεθυλίωση εμφανίζουν μεταλλάξεις, που άλλες φορές επηρεάζουν τη δράση της ΑΖΑ (π.χ. ΤΕΤ2) και άλλες την πρόοδο της ασθένειας (π.χ. ASXL1, IDH1/2). Άλλα γονίδια (CDA, TYMS, XRCC1, MTHFR) εμφανίζουν μεταλλάξεις που έχουν επίδραση στην απόκριση στην ΑΖΑ, αλλά δεν είναι στατιστικά σημαντική, λόγω του μικρού όγκου δείγματος που έχουν γίνει οι μελέτες. Τα αποτελέσματά μας από τη WEA αφορούν την επιγενετική ρύθμιση, η οποία φαίνεται να ασκεί επιρροή στην απόκριση στην ΑΖΑ, άλλοτε θετική και άλλοτε αρνητική. Σε αυτή την κατηγορία, ανήκουν τα γονίδια ALOX-5, ALOX-12, FZD9 και TNK2, τα οποία προέκυψαν ύστερα από διασταύρωση των ευρημάτων της WEA με την υπάρχουσα βιβλιογραφία. Οι υποκινητές αυτών των γονιδίων σε νησίδες CpG είναι συχνά υπερμεθυλιωμένοι, επηρεάζοντας την έκφρασή τους και την απόκριση των ασθενών στην ΑΖΑ και αυτό τα καθιστά πιθανούς στόχους. Ελάχιστες αναφορές τα συνδέουν ωστόσο άμεσα με τα ΜΔΣ, υπάρχουν όμως μελέτες για συγγενή γονίδια με αυτά, που εμπλέκονται συχνότερα στη νόσο. Επίσης μη ομαλή μεθυλίωση έχει βρεθεί και στα KLF11, TLR9, TERT, και MBD1, με παρόμοια αποτελέσματα με τα προηγούμενα. Περισσότερες έρευνες σχετικά με αυτά θα ρίξουν φως στο πόσο μεγάλη και σημαντική είναι η εμπλοκή τους στα ΜΔΣ και την απόκριση στην ΑΖΑ. Τα πιο πλούσια σε αναφορές γονίδια στα ΜΔΣ ήταν τα CDKN2A, CDKN2B και CDH1. Η υπερμεθυλίωση των γονιδίων αυτών είναι συχνή σε πολλά στάδια της ασθένειας και έχει συσχετιστεί και με την εξέλιξη προς ΟΜΛ, αλλά ειδικά για το CDKN2B, επηρεάζει την απόκριση στο φάρμακο χωρίς όμως να επιφέρει αλλαγές στα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών. Η υπερμεθυλίωση του CDH1 δεν προκαλεί μειωμένη ανταπόκριση στο φάρμακο, αντίθετα με κάποιους πολυμορφισμούς του CDKN2A. Η πολυπλοκότητα της ασθένειας καθώς και η εμπλοκή επιγενετικών παραγόντων σε συνδυασμό με το μηχανισμό δράσης της ΑΖΑ, χρίζει απαραίτητη την πραγματοποίηση περισσότερων μελλοντικών μελετών για την επιβεβαίωση της εμπλοκής αυτών και άλλων γονιδίων με τη νόσο και την απόκριση φάρμακο.