Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών
Οι β-λακτάμες είναι Ν-ετεροκυκλικές ενώσεις που έχουν ως βασική δομή τον β-λακταμικό δακτύλιο και αποτελούν τον πυρήνα πολλών αντιβιοτικών. Σημαντικά, έχει αναφερθεί ότι οι β-λακτάμες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών, όπως η πλάγια αμυοτροφική σκρήρυνση. Ακόμα μπορο...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2021
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/15229 |
| id |
nemertes-10889-15229 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Οργανική σύνθεση β-λακτάμες Χημικές αντιδράσεις Εναντιοεκλεκτική σύνθεση Καταλυτική σύνθεση Organic synthesis β-lactams Chemical reactions Gilman-Speeter Enantioselective synthesis 615.19 |
| spellingShingle |
Οργανική σύνθεση β-λακτάμες Χημικές αντιδράσεις Εναντιοεκλεκτική σύνθεση Καταλυτική σύνθεση Organic synthesis β-lactams Chemical reactions Gilman-Speeter Enantioselective synthesis 615.19 Καρακούλα, Ανδρεάνα Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| description |
Οι β-λακτάμες είναι Ν-ετεροκυκλικές ενώσεις που έχουν ως βασική δομή τον β-λακταμικό δακτύλιο και αποτελούν τον πυρήνα πολλών αντιβιοτικών. Σημαντικά, έχει αναφερθεί ότι οι β-λακτάμες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών, όπως η πλάγια αμυοτροφική σκρήρυνση. Ακόμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αναστολείς πρωτεασών σερίνης, και ως αναστολής του ακυλο-συνενζύμου Α της ακυλοτρανσφεράσης της χοληστερόλης ACAT, που προκαλεί την αθηροσκληρωτική στεφανιαία καρδιακή νόσο.
Τα αντιβιοτικά β-λακτάμης αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού τοιχώματος, μέσω την δέσμευσής τους με τις πρωτεΐνες δέσμευσης της πενικιλίνης (PBPs) και επακόλουθη αναστολή της σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης. Τα βακτήρια μπορούν να αποκτήσουν αντοχή στα αντιβιοτικά β-λακτάμης, παράγοντας β-λακταμάσες, ένζυμα που υδρολύουν τις β-λακτάμες, ή PBP με χαμηλότερη συγγένεια για τα αντιβιοτικά.
Η πιο γνωστή μέθοδος για τη σύνθεση β-λακταμών είναι η [2+2] κυκλοπροσθήκη κετενίων-ιμινών που αναφέρθηκε το 1907 από τον Staudinger. Μία άλλη μέθοδος είναι η συμπύκνωση ενολικών ανιόντων εστέρων και ιμινών η οποία αναφέρθηκε το 1943 από τους Gilman και Speeter.
Ενώ έχουν αναφερθεί αρκετές μέθοδοι της καταλυτικής εναντιοεκλεκτικής σύνθεσης β-λακταμών κατά Staudinger, εντούτοις έχει δημοσιευτεί μόνο μία καταλυτική εναντιοεκλεκτική παραλλαγή της αντίδρασης Gilman-Speeter.
Η παρούσα, λοιπόν, ερευνητική εργασία έγινε με στόχο την ανάπτυξη μεθόδων για την εναντιοεκλεκτική, καταλυτική σύνθεση β-λακταμών κατά Gilman-Speeter. Αρχικά, έγιναν προσπάθειες για την παρασκευή σουλφινυλο β-λακταμών, διότι έχει αναφερθεί ότι δύναται να έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες και διότι μπορούν εύκολα να οδηγήσουν σε μονοβακτάμες. Οι σουλφινιμίνες όμως αποδείχτηκε ότι δεν είναι αρκετά ηλεκτρονιόφιλες για αυτές τις αντιδράσεις. Έτσι, χρησιμοποιήθηκαν οι πλέον ηλεκτρονιόφιλες σουλφονιμίνες καθώς και Boc-προστατευμένες ιμίνες σε αντιδράσεις με ενολικά ανιόντα παραγόμενα από εστέρες. Οι αντιδράσεις αυτές πραγματοποιηθήκαν σε διάφορους διαλύτες με τη χρήση μίας ποικιλίας καταλυτών και ορισμένες οδήγησαν στις επιθυμητές β-λακτάμες καθώς και στους αντίστοιχους β-αμινοστέρες. |
| author2 |
Μαγκριώτης, Πλάτων |
| author_facet |
Μαγκριώτης, Πλάτων Καρακούλα, Ανδρεάνα |
| format |
Thesis |
| author |
Καρακούλα, Ανδρεάνα |
| author_sort |
Καρακούλα, Ανδρεάνα |
| title |
Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| title_short |
Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| title_full |
Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| title_fullStr |
Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| title_full_unstemmed |
Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| title_sort |
ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών |
| publishDate |
2021 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/15229 |
| work_keys_str_mv |
AT karakoulaandreana anaptyxēmethodōngiatēnkatalytikēenantioeklektikēsynthesēblaktamōn AT karakoulaandreana developmentofmethodsforcatalyticenantioselectivesynthesisofblactams |
| _version_ |
1771297343988039680 |
| spelling |
nemertes-10889-152292022-09-05T20:34:15Z Ανάπτυξη μεθόδων για την καταλυτική εναντιοεκλεκτική σύνθεση β-λακταμών Development of methods for catalytic enantioselective synthesis of β-lactams Καρακούλα, Ανδρεάνα Μαγκριώτης, Πλάτων Μαγκριώτης, Πλάτων Τσέλιος, Θεόδωρος Πάιρας, Γεώργιος Karakoula, Andreana Οργανική σύνθεση β-λακτάμες Χημικές αντιδράσεις Εναντιοεκλεκτική σύνθεση Καταλυτική σύνθεση Organic synthesis β-lactams Chemical reactions Gilman-Speeter Enantioselective synthesis 615.19 Οι β-λακτάμες είναι Ν-ετεροκυκλικές ενώσεις που έχουν ως βασική δομή τον β-λακταμικό δακτύλιο και αποτελούν τον πυρήνα πολλών αντιβιοτικών. Σημαντικά, έχει αναφερθεί ότι οι β-λακτάμες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία νευρολογικών διαταραχών, όπως η πλάγια αμυοτροφική σκρήρυνση. Ακόμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αναστολείς πρωτεασών σερίνης, και ως αναστολής του ακυλο-συνενζύμου Α της ακυλοτρανσφεράσης της χοληστερόλης ACAT, που προκαλεί την αθηροσκληρωτική στεφανιαία καρδιακή νόσο. Τα αντιβιοτικά β-λακτάμης αναστέλλουν τη σύνθεση του βακτηριακού τοιχώματος, μέσω την δέσμευσής τους με τις πρωτεΐνες δέσμευσης της πενικιλίνης (PBPs) και επακόλουθη αναστολή της σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης. Τα βακτήρια μπορούν να αποκτήσουν αντοχή στα αντιβιοτικά β-λακτάμης, παράγοντας β-λακταμάσες, ένζυμα που υδρολύουν τις β-λακτάμες, ή PBP με χαμηλότερη συγγένεια για τα αντιβιοτικά. Η πιο γνωστή μέθοδος για τη σύνθεση β-λακταμών είναι η [2+2] κυκλοπροσθήκη κετενίων-ιμινών που αναφέρθηκε το 1907 από τον Staudinger. Μία άλλη μέθοδος είναι η συμπύκνωση ενολικών ανιόντων εστέρων και ιμινών η οποία αναφέρθηκε το 1943 από τους Gilman και Speeter. Ενώ έχουν αναφερθεί αρκετές μέθοδοι της καταλυτικής εναντιοεκλεκτικής σύνθεσης β-λακταμών κατά Staudinger, εντούτοις έχει δημοσιευτεί μόνο μία καταλυτική εναντιοεκλεκτική παραλλαγή της αντίδρασης Gilman-Speeter. Η παρούσα, λοιπόν, ερευνητική εργασία έγινε με στόχο την ανάπτυξη μεθόδων για την εναντιοεκλεκτική, καταλυτική σύνθεση β-λακταμών κατά Gilman-Speeter. Αρχικά, έγιναν προσπάθειες για την παρασκευή σουλφινυλο β-λακταμών, διότι έχει αναφερθεί ότι δύναται να έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες και διότι μπορούν εύκολα να οδηγήσουν σε μονοβακτάμες. Οι σουλφινιμίνες όμως αποδείχτηκε ότι δεν είναι αρκετά ηλεκτρονιόφιλες για αυτές τις αντιδράσεις. Έτσι, χρησιμοποιήθηκαν οι πλέον ηλεκτρονιόφιλες σουλφονιμίνες καθώς και Boc-προστατευμένες ιμίνες σε αντιδράσεις με ενολικά ανιόντα παραγόμενα από εστέρες. Οι αντιδράσεις αυτές πραγματοποιηθήκαν σε διάφορους διαλύτες με τη χρήση μίας ποικιλίας καταλυτών και ορισμένες οδήγησαν στις επιθυμητές β-λακτάμες καθώς και στους αντίστοιχους β-αμινοστέρες. Β-lactams are N-heterocyclic compounds having as basic structure a β-lactam ring and they are key structural units of many antibiotics. Importantly, β-lactams have been reported to be used for treating neurological disorders, such as Amyotrophic Lateral Sclerosis. They can also be used as serine protease inhibitors, and as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase (ACAT) which is responsible for atherosclerotic coronary heart disease. Β-lactam antibiotics inhibit bacterial wall synthesis by binding to penicillin-binding proteins (PBPs) which results inhibition of peptidoglycan synthesis. Bacteria are able to develop resistance to β-lactam antibiotics by producing β-lactamases, enzymes that hydrolyze β-lactams compounds, or PBPs with a lower affinity for antibiotics. The most general method for β-lactam synthesis is the [2 + 2] ketene-imine cycloaddition, which has been reported in 1907 by Staudinger. Another method is the ester enolate-imine condensation reported in 1943 by Gilman and Speeter. Although progress has been made recently in the asymmetric organocatalytic Staudinger synthesis of β-lactams, only one application of Gilman-Speeter reaction for the catalytic enantioselective synthesis of β-lactams has been published. Therefore, the goal of this research was the development of a catalytic enantioselective version of the Gilman-Speeter synthesis of β-lactams. Initially, efforts have been made to prepare optically pure N-sulfinyl β-lactams, since it has been reported that they possess antitumor properties and they can, also, lead to monobactams. N-sulfinyl imines, however, have been found to be not electrophilic enough for these reactions. Therefore, the most electrophilic N-sulfonyl imines, as well as Boc-protected imines have been used in reactions with enolates derived from esters. A variety of solvents have been used for these reactions, in the presene of catalysts, and led to the desirable β-lactams and corresponding β-aminoesters. 2021-09-30T10:36:40Z 2021-09-30T10:36:40Z 2018-07 Thesis http://hdl.handle.net/10889/15229 gr 12 application/pdf |
