| Περίληψη: | Οι περισσότερες κλασικές αντικαρκινικές θεραπείες (ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία με κυτταροτοξικούς παράγοντες, χειρουργική αφαίρεση) συνήθως αποτυγχάνουν και έχουμε επανεμφάνιση του όγκου ή/και μεταστάσεις. Μια σύγχρονη θεωρία αποδίδει αυτή την αποτυχία στα «αποκαλούμενα» καρκινικά βλαστοκύτταρα (Cancer Stem Cells, CSCs). Αυτά είναι προ-καρκινικά κύτταρα βλαστοκυτταρικού τύπου που παραμένουν μετά την θεραπεία και διατηρούν την ικανότητα αυτο-ανανέωσης, διαφοροποίησης, και ανάπτυξης αντίστασης στην φαρμακευτική αγωγή. Ένας από τους βασικούς ρυθμιστές της τύχης των CSCs είναι το μεταβολικό μονοπάτι Hedgehog (Hh). Ενώ η ενεργοποίηση του είναι απαραίτητη κατά την εμβρυική ανάπτυξη, στους ενήλικες η παρεκκλίνουσα ενεργοποίησή του σχετίζεται με κακοήθεις όγκους και με τη μετάσταση και την επέκταση τους. Έτσι, η στόχευση του μονοπατιού Hh αποτελεί έναν υποσχόμενο κυτταρικό στόχο για την καταπολέμηση των CSCs και για πιο αποτελεσματική θεραπεία. Οι πρώτοι εγκεκριμένοι Hh αναστολείς από τον FDA, είναι οι Vismodegib (2012) και Sonidegib (2015) που στοχεύουν την Smoothened-πρωτεΐνη, και έχουν δείξει πολύ καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το μονοπάτι μπορεί να ανατροφοδοτηθεί σε μεταγενέστερο επίπεδο παρακάμπτοντας τη δράση των Smo αναστολέων. Έτσι υπάρχει ανάγκη για ανακάλυψη νέων μορίων, ικανών να αναστείλουν την μεταγραφή των Gli παραγόντων που λαμβάνει χώρα στο τελευτιαίο στάδιο της μεταβολικής πορείας Hh.
Τα φυσικά προϊόντα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και αποτελούν πολύτιμα εργαλεία για τον σχεδιασμό και την σύνθεση νέων δραστικότερων ενώσεων. Η Ταπεενίνη D (Τae-D), είναι ένα διτερπένιο κασσανικού τύπου που εμφανίζει ανασταλτική δράση (ΙC50= 12.5 μM) έναντι της Hh μεταβολικής πορείας παρεμποδίζοντας εκλεκτικά την Gli μεταγραφική δραστηριότητα.
Στην ερευνητική μας ομάδα έως τώρα έχουν συντεθεί και αξιολογηθεί ως Hh αναστολείς σε επίπεδο του Gli μεταγραφικού παράγοντα, περισσότερα από 40 ανάλογα της 14-δεσμεθυλταεπεενίνης D από τα οποία έχουν αναδειχθεί 2 ενώσεις οδηγοί με πολύ καλή δράση (ΙC50= 0.5-0.7 μM). Σε συνέχεια αυτών των μελετών στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η σύνθεση μια νέας σειράς αναλόγων Τae-D στην οποία έχουν γίνει δομικές τροποποιήσεις στον C δακτύλιο. Συγκεκριμένα ο συντηγμένος φουρανικός δακτύλιος της Tae-D στις θέσεις C12/C13 αντικαταστάθηκε από το μοτίβο 12-ΟΗ, C-13-Het, δηλ. με ελεύθερη φαινόλη στον C-12 και ετεροκυκλικούς πυρήνες που συνδέονται στη θέση C-13 μέσω του 2’ ή 5’ άνθρακα του ετεροκυκλίου, οδηγώντας σε 12-υδροξυ-14-δεσμεθυλ-6-δεσακετοξυ παράγωγα της Tae-D. Επίσης συντέθηκε ένα υβρίδιο με σκοπό την διπλή στόχευση του μονοπατιού, δηλ. ένα μόριο με πιθανή συνδυαστική SMO/Gli αναστολή. Για το σκοπό αυτό μέρος του σκελετού του γνωστού SMO αναστολέα SANT-1 εισήχθη στην θέση C-13 ως υποκαταστάτης «SMO-στόχευσης».
|
|---|
