Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού
Οι περισσότερες κλασικές αντικαρκινικές θεραπείες (ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία με κυτταροτοξικούς παράγοντες, χειρουργική αφαίρεση) συνήθως αποτυγχάνουν και έχουμε επανεμφάνιση του όγκου ή/και μεταστάσεις. Μια σύγχρονη θεωρία αποδίδει αυτή την αποτυχία στα «αποκαλούμενα» καρκινικά βλαστοκύτταρα...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2021
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/15239 |
| id |
nemertes-10889-15239 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Hedgehog σηματοδότηση Ταεπεενίνη D Smo και Gli αναστολείς Δεΰδροαβιετικό οξύ Αναλογα ταεπεενίνης D Ipso-φορμυλίωση Αντίδραση Van Leusen Hedgehog signaling Taepeenin D Smo- and Gli inhibitors Dehydroabietic acid Taepeenin D analogues Ipso-formylation TOSMIC Van Leusen reaction |
| spellingShingle |
Hedgehog σηματοδότηση Ταεπεενίνη D Smo και Gli αναστολείς Δεΰδροαβιετικό οξύ Αναλογα ταεπεενίνης D Ipso-φορμυλίωση Αντίδραση Van Leusen Hedgehog signaling Taepeenin D Smo- and Gli inhibitors Dehydroabietic acid Taepeenin D analogues Ipso-formylation TOSMIC Van Leusen reaction Καραγιάννη, Αικατερίνη Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού |
| description |
Οι περισσότερες κλασικές αντικαρκινικές θεραπείες (ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία με κυτταροτοξικούς παράγοντες, χειρουργική αφαίρεση) συνήθως αποτυγχάνουν και έχουμε επανεμφάνιση του όγκου ή/και μεταστάσεις. Μια σύγχρονη θεωρία αποδίδει αυτή την αποτυχία στα «αποκαλούμενα» καρκινικά βλαστοκύτταρα (Cancer Stem Cells, CSCs). Αυτά είναι προ-καρκινικά κύτταρα βλαστοκυτταρικού τύπου που παραμένουν μετά την θεραπεία και διατηρούν την ικανότητα αυτο-ανανέωσης, διαφοροποίησης, και ανάπτυξης αντίστασης στην φαρμακευτική αγωγή. Ένας από τους βασικούς ρυθμιστές της τύχης των CSCs είναι το μεταβολικό μονοπάτι Hedgehog (Hh). Ενώ η ενεργοποίηση του είναι απαραίτητη κατά την εμβρυική ανάπτυξη, στους ενήλικες η παρεκκλίνουσα ενεργοποίησή του σχετίζεται με κακοήθεις όγκους και με τη μετάσταση και την επέκταση τους. Έτσι, η στόχευση του μονοπατιού Hh αποτελεί έναν υποσχόμενο κυτταρικό στόχο για την καταπολέμηση των CSCs και για πιο αποτελεσματική θεραπεία. Οι πρώτοι εγκεκριμένοι Hh αναστολείς από τον FDA, είναι οι Vismodegib (2012) και Sonidegib (2015) που στοχεύουν την Smoothened-πρωτεΐνη, και έχουν δείξει πολύ καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το μονοπάτι μπορεί να ανατροφοδοτηθεί σε μεταγενέστερο επίπεδο παρακάμπτοντας τη δράση των Smo αναστολέων. Έτσι υπάρχει ανάγκη για ανακάλυψη νέων μορίων, ικανών να αναστείλουν την μεταγραφή των Gli παραγόντων που λαμβάνει χώρα στο τελευτιαίο στάδιο της μεταβολικής πορείας Hh.
Τα φυσικά προϊόντα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και αποτελούν πολύτιμα εργαλεία για τον σχεδιασμό και την σύνθεση νέων δραστικότερων ενώσεων. Η Ταπεενίνη D (Τae-D), είναι ένα διτερπένιο κασσανικού τύπου που εμφανίζει ανασταλτική δράση (ΙC50= 12.5 μM) έναντι της Hh μεταβολικής πορείας παρεμποδίζοντας εκλεκτικά την Gli μεταγραφική δραστηριότητα.
Στην ερευνητική μας ομάδα έως τώρα έχουν συντεθεί και αξιολογηθεί ως Hh αναστολείς σε επίπεδο του Gli μεταγραφικού παράγοντα, περισσότερα από 40 ανάλογα της 14-δεσμεθυλταεπεενίνης D από τα οποία έχουν αναδειχθεί 2 ενώσεις οδηγοί με πολύ καλή δράση (ΙC50= 0.5-0.7 μM). Σε συνέχεια αυτών των μελετών στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η σύνθεση μια νέας σειράς αναλόγων Τae-D στην οποία έχουν γίνει δομικές τροποποιήσεις στον C δακτύλιο. Συγκεκριμένα ο συντηγμένος φουρανικός δακτύλιος της Tae-D στις θέσεις C12/C13 αντικαταστάθηκε από το μοτίβο 12-ΟΗ, C-13-Het, δηλ. με ελεύθερη φαινόλη στον C-12 και ετεροκυκλικούς πυρήνες που συνδέονται στη θέση C-13 μέσω του 2’ ή 5’ άνθρακα του ετεροκυκλίου, οδηγώντας σε 12-υδροξυ-14-δεσμεθυλ-6-δεσακετοξυ παράγωγα της Tae-D. Επίσης συντέθηκε ένα υβρίδιο με σκοπό την διπλή στόχευση του μονοπατιού, δηλ. ένα μόριο με πιθανή συνδυαστική SMO/Gli αναστολή. Για το σκοπό αυτό μέρος του σκελετού του γνωστού SMO αναστολέα SANT-1 εισήχθη στην θέση C-13 ως υποκαταστάτης «SMO-στόχευσης». |
| author2 |
Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος |
| author_facet |
Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος Καραγιάννη, Αικατερίνη |
| format |
Thesis |
| author |
Καραγιάννη, Αικατερίνη |
| author_sort |
Καραγιάννη, Αικατερίνη |
| title |
Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού |
| title_short |
Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού |
| title_full |
Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού |
| title_fullStr |
Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού |
| title_full_unstemmed |
Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού |
| title_sort |
μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του hedgehog μονοπατιού |
| publishDate |
2021 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/15239 |
| work_keys_str_mv |
AT karagiannēaikaterinē meletesgiatēnsynthesēmoriōnpoustocheuounstēnanastolētouhedgehogmonopatiou AT karagiannēaikaterinē syntheticstudiestowardsmoleculestargetingtheinhibitionofhedgehogpathway |
| _version_ |
1771297302128885760 |
| spelling |
nemertes-10889-152392022-09-05T20:18:58Z Μελέτες για την σύνθεση μορίων που στοχεύουν στην αναστολή του Hedgehog μονοπατιού Synthetic studies towards molecules targeting the inhibition of Hedgehog pathway Καραγιάννη, Αικατερίνη Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος Παπαιωάννου, Διονύσιος Τσέλιος, Θεόδωρος Karagianni, Aikaterini Hedgehog σηματοδότηση Ταεπεενίνη D Smo και Gli αναστολείς Δεΰδροαβιετικό οξύ Αναλογα ταεπεενίνης D Ipso-φορμυλίωση Αντίδραση Van Leusen Hedgehog signaling Taepeenin D Smo- and Gli inhibitors Dehydroabietic acid Taepeenin D analogues Ipso-formylation TOSMIC Van Leusen reaction Οι περισσότερες κλασικές αντικαρκινικές θεραπείες (ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία με κυτταροτοξικούς παράγοντες, χειρουργική αφαίρεση) συνήθως αποτυγχάνουν και έχουμε επανεμφάνιση του όγκου ή/και μεταστάσεις. Μια σύγχρονη θεωρία αποδίδει αυτή την αποτυχία στα «αποκαλούμενα» καρκινικά βλαστοκύτταρα (Cancer Stem Cells, CSCs). Αυτά είναι προ-καρκινικά κύτταρα βλαστοκυτταρικού τύπου που παραμένουν μετά την θεραπεία και διατηρούν την ικανότητα αυτο-ανανέωσης, διαφοροποίησης, και ανάπτυξης αντίστασης στην φαρμακευτική αγωγή. Ένας από τους βασικούς ρυθμιστές της τύχης των CSCs είναι το μεταβολικό μονοπάτι Hedgehog (Hh). Ενώ η ενεργοποίηση του είναι απαραίτητη κατά την εμβρυική ανάπτυξη, στους ενήλικες η παρεκκλίνουσα ενεργοποίησή του σχετίζεται με κακοήθεις όγκους και με τη μετάσταση και την επέκταση τους. Έτσι, η στόχευση του μονοπατιού Hh αποτελεί έναν υποσχόμενο κυτταρικό στόχο για την καταπολέμηση των CSCs και για πιο αποτελεσματική θεραπεία. Οι πρώτοι εγκεκριμένοι Hh αναστολείς από τον FDA, είναι οι Vismodegib (2012) και Sonidegib (2015) που στοχεύουν την Smoothened-πρωτεΐνη, και έχουν δείξει πολύ καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το μονοπάτι μπορεί να ανατροφοδοτηθεί σε μεταγενέστερο επίπεδο παρακάμπτοντας τη δράση των Smo αναστολέων. Έτσι υπάρχει ανάγκη για ανακάλυψη νέων μορίων, ικανών να αναστείλουν την μεταγραφή των Gli παραγόντων που λαμβάνει χώρα στο τελευτιαίο στάδιο της μεταβολικής πορείας Hh. Τα φυσικά προϊόντα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων και αποτελούν πολύτιμα εργαλεία για τον σχεδιασμό και την σύνθεση νέων δραστικότερων ενώσεων. Η Ταπεενίνη D (Τae-D), είναι ένα διτερπένιο κασσανικού τύπου που εμφανίζει ανασταλτική δράση (ΙC50= 12.5 μM) έναντι της Hh μεταβολικής πορείας παρεμποδίζοντας εκλεκτικά την Gli μεταγραφική δραστηριότητα. Στην ερευνητική μας ομάδα έως τώρα έχουν συντεθεί και αξιολογηθεί ως Hh αναστολείς σε επίπεδο του Gli μεταγραφικού παράγοντα, περισσότερα από 40 ανάλογα της 14-δεσμεθυλταεπεενίνης D από τα οποία έχουν αναδειχθεί 2 ενώσεις οδηγοί με πολύ καλή δράση (ΙC50= 0.5-0.7 μM). Σε συνέχεια αυτών των μελετών στην παρούσα εργασία παρουσιάζεται η σύνθεση μια νέας σειράς αναλόγων Τae-D στην οποία έχουν γίνει δομικές τροποποιήσεις στον C δακτύλιο. Συγκεκριμένα ο συντηγμένος φουρανικός δακτύλιος της Tae-D στις θέσεις C12/C13 αντικαταστάθηκε από το μοτίβο 12-ΟΗ, C-13-Het, δηλ. με ελεύθερη φαινόλη στον C-12 και ετεροκυκλικούς πυρήνες που συνδέονται στη θέση C-13 μέσω του 2’ ή 5’ άνθρακα του ετεροκυκλίου, οδηγώντας σε 12-υδροξυ-14-δεσμεθυλ-6-δεσακετοξυ παράγωγα της Tae-D. Επίσης συντέθηκε ένα υβρίδιο με σκοπό την διπλή στόχευση του μονοπατιού, δηλ. ένα μόριο με πιθανή συνδυαστική SMO/Gli αναστολή. Για το σκοπό αυτό μέρος του σκελετού του γνωστού SMO αναστολέα SANT-1 εισήχθη στην θέση C-13 ως υποκαταστάτης «SMO-στόχευσης». Cancer relapse and/or metastasis are the major issues after conventional cancer therapies (chemotherapy, radiation therapy, surgery). These problems according to a theory are connected with the so-called cancer stem cells (CSCs). They are self-renewable cell types that are identified in most cancer types and are responsible for oncogenesis, expansion, resistance, recurrence and metastasis after therapy. One of the most potent regulators of CSCs is the Hedgehog pathway. Hedgehog (Hh) signalling is an essential pathway in the human body, playing a vital role in controlling embryological development and tissue pattering and its aberrant activation in adults has been explicitly associated with a variety of cancer types. Therefore, in the past years a large number of small-molecule inhibitors have been developed to target Smo protein, and among them vismodegib (2012) and sonidegib (2015) have been approved by FDA. However, recent evidence indicates that the Hh pathway may be reactivated downstream, tackling thus the Smo inhibition stage. Thus, the need for the development of new more efficient downstream Hh inhibitors is clear, pointing as target the Gli transcriptional factors at the terminal phase of Hh signalling. Natural compounds provide a resource for the development of small molecules affecting intracellular cascades. Taepeenin D (Tae-D), a cassane-type diterpene showed a micromolar inhibition of Gli-mediated transcriptional activity (ΙC50= 12.5 μM). In our research group we have recently synthesized and evaluated a library of more than 40 analogs and derivatives of 14-desmethyl-Tae-D and among them we identified two lead compounds (ΙC50= 0.5-0.7 μΜ). In this regard, we thought of interest to study the synthesis of a new series of Tae-D analogues, with modification at C/D rings. Particularly, the fused furan D-ring has been replaced by motif 12-OH/ C13-Heterocycle. Furthermore, aiming at “dual Hh targeting”, we designed and synthesized a hybrid compound bearing both the main abietane skeleton and a “Smo bullet” connected at C-13 for potential simultaneous inhibition of Smo/Gli. 2021-09-30T10:46:33Z 2021-09-30T10:46:33Z 2019-09-30 Thesis http://hdl.handle.net/10889/15239 gr 12 application/pdf |
