Μελέτη του μηχανισμού δράσης πεπτιδίων της πλειοτροπίνης

• Κύριος συγγραφέας: Μπαρμπούτση, Σπυριδούλα
• Άλλοι συγγραφείς: Barmpoutsi, Spyridoula
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2021
• Θέματα: Πλειοτροπίνη; Πεπτίδια; Αγγειογένεση; Κυτταρική μετανάστευση; Γλοιοβλάστωμα; Pleiotrophin; Peptides; Angiogenesis; Cell migration; Glioblastoma

Η πλειοτροπίνη (pleiotrophin, PTN) είναι ένας εκκρινόμενος αυξητικός παράγοντας μεγέθους 18 kDa που εμπλέκεται στην αγγειογένεση και στην καρκινική ανάπτυξη. Αλληλεπιδρά με διάφορους υποδοχείς, όπως o υποδοχέας με δράση φωσφατάσης τυροσίνης z1 (protein tyrosine phosphatase receptor zeta 1, PTPRZ1), η ιντεγκρίνη ανβ3, η μεμβρανική νουκλεολίνη (nucleolin, NCL) και ο υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου 2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2). Η πρόσδεση της σε κάθε έναν από αυτούς τους υποδοχείς πραγματοποιείται μέσω διαφορετικού τμήματός της και η μελέτη της πιθανής αξιοποίησης των τμημάτων αυτών για θεραπευτικούς σκοπούς είναι υπό διερεύνηση. Παρόλο που υπάρχουν μελέτες για τη βιολογική δράση πεπτιδίων που αντιστοιχούν σε διαφορετικές περιοχές του μορίου της PTN, με έμφαση σε πεπτίδια που αφορούν στο C-τελικό άκρο της ΡΤΝ, δεν είναι ακόμα ξεκάθαρη η δράση και ο μηχανισμός δράσης τους. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν οι δράσεις των πεπτιδίων PTN16-24, PTN97-110 και PTN112-136 σε δράσεις ενδοθηλιακών κυττάρων και στην αγγειογένεση, καθώς και στην ανεξάρτητη από προσκόλληση ανάπτυξη κυττάρων γλοιοβλαστώματος, C6 και M059K. Σε ενδοθηλιακά κύτταρα, το πεπτίδιο PTN16-24 αυξάνει τη φωσφορυλίωση της Tyr773 της ιντεγκρίνης β3 και αναστολή της κινάσης c-Src, της ανβ3 και της μεμβρανικής NCL αναστέλλει την επαγόμενη από το PTN16-24 μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων, υποδεικνύοντας την εμπλοκή αυτών των μορίων στη δράση του πεπτιδίου στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το PTN16-24 δεν επηρεάζει την επαγωγική δράση του VEGFΑ165 στη φωσφορυλίωση της θέσης Tyr1175 του VEGFR2 στα ενδοθηλιακά κύτταρα, την αναστέλλει όμως στα κύτταρα C6, παρατήρηση που είναι σε συμφωνία με τη δράση του στην κυτταρική μετανάστευση στα ίδια κύτταρα. Όσον αφορά στην αγγειογένεση, δεν έχει σημαντική επίδραση στον in vitro σχηματισμό αυλών από ενδοθηλιακά κύτταρα σε υπόστρωμα Matrigel, ενώ μειώνει την αγγειογένεση στο in vivo μοντέλο Matrigel plug. Όσον αφορά στα κύτταρα γλοιοβλαστώματος, προκαλεί μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αναστολή στην ανάπτυξη αποικιών των κυττάρων C6, ενώ αυξάνει σημαντικά την ανάπτυξη αποικιών των κυττάρων M059K. Το πεπτίδιο PTN97-110 δεν επηρεάζει την ανάπτυξη αποικιών των κυττάρων M059K, ούτε την αλληλεπίδραση της PTN με τον υποδοχέα PTPRZ1 στα κύτταρα αυτά, σε αντίθεση με τις ήδη καταγεγραμμένες δράσεις του στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα κύτταρα C6. Το πεπτίδιο PTN112-136, το οποίο είναι γνωστό ότι δεσμεύεται και αναστέλλει την ανβ3, βρέθηκε να αναστέλλει και την επαγόμενη από αντίσωμα έναντι της εξωκυτταρικής περιοχής του VEGFR2 μετανάστευση αυτών, ασκώντας ίδια δράση με αντίσωμα που αναστέλλει την ανβ3. Το πεπτίδιο PTN112-136 δεν επηρεάζει την ανάπτυξη αποικιών των κυττάρων M059K. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της εργασίας αυτής αναδεικνύουν την πιθανή χρησιμότητα πεπτιδίων της ΡΤΝ για την ανάπτυξη μορίων που θα στοχεύουν την αγγειογένεση και την καρκινική ανάπτυξη, ενώ παράλληλα επισημαίνουν και τη διαφορετική δράση που μπορεί να έχει το ίδιο πεπτίδιο σε διαφορετικά συστήματα μελέτης, ανάλογα με τα μόρια-υποδοχείς που αυτό εκφράζει.