| Περίληψη: | Η παχυσαρκία είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου. H παχυσαρκία συνδέεται με την ανάπτυξη νεοπλασμάτων μέσω δυσλειτουργίας ορμονών που εκκρίνονται από τον λιπώδη ιστό, γνωστές ως αδιποκίνες. Μία από τις πιο άφθονες κυκλοφορούσες αδιποκίνες είναι η αδιπονεκτίνη που έχει αντιφλεγμονώδεις και αντινεοπλασματικές ιδιότητες. Τα χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Οι δράσεις της αδιπονεκτίνης στους περιφερικούς ιστούς μεσολαβούνται κυρίως από δύο διακριτούς υποδοχείς, τον υποδοχέα της αδιπονεκτίνης 1 και 2 (AdipoR1 και AdipoR2). Η παρουσία των υποδοχέων αδιπονεκτίνης στον καρκίνο του ενδομητρίου και ο ρόλος τους στην μοριακή σηματοδότηση της αδιπονεκτίνης παραμένει αδιευκρίνιστος. Οι μοριακοί μηχανισμοί που συνδέουν χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης με τον καρκίνο του ενδομητρίου δεν είναι πλήρως κατανοητοί.
Στη μελέτη αυτή αρχικά εξετάσαμε την έκφραση των υποδοχέων αδιπονεκτίνης 1 και 2 σε σε αδενοκαρκινώματα ενδομητρίου ex vivo και κυτταρικές σειρές καρκίνου ενδομητρίου in vitro. Αναλύσαμε το ρόλο των υποδοχέων της αδιπονεκτίνης στην μοριακή της σηματοδότηση και τα ενδοκυτταρικά σηματοδοτικά μονοπάτια μέσω των οποίων η αδιπονεκτίνη ασκεί την αντινεοπλασματική δράση σε κύτταρα καρκίνου του ενδομητρίου. Κατόπιν αξιολογήσαμε τον ρόλο της αδιπονεκτίνης στην αυτοφαγία και την απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα του ενδομητρίου. Δεδομένου ότι το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται τόσο στην αυτοφαγία όσο και στην απόπτωση, μελετήσαμε τον ρόλο της αδιπονεκτίνης στα επίπεδα ελευθέρων ριζών οξυγόνου ως δείκτη οξειδωτικού στρες.
Σε αυτή την μελέτη δείξαμε ότι δείγματα ανθρώπινου ιστού αδενοκαρκίνωματος του ενδομητρίου ex vivo και κυτταρικές σειρές καρκίνου ενδομητρίου in vitro εκφράζουν και τους δύο υποδοχείς της αδιπονεκτίνης. Οι υποδοχέις αδιπονεκτίνης είναι άμεσα απαραίτητοι για την δράση της αδιπονεκτίνης καθότι η μείωση του mRNA των AdipoR1 και AdipoR2 με siRNA ακυρώνει την σηματοδότηση αδιπονεκτίνης. Ύστερα δείξαμε ότι μείωση της έκφρασης του LBK1 (ενός ογκοκατασταλτικού παράγοντα που ενεργοποιεί την ΑΜΡΚ) έχει ως αποτέλεσμα την κατάργηση της επαγόμενης από την αδιπονεκτίνη μείωσης της κυτταρικής δραστηριότητας. Παρατηρήσαμε ότι η θεραπεία με αδιπονεκτίνη μειώνει τα επίπεδα φωσφορυλίωσης του ERK 1/2 αλλά όχι του Akt στην κυτταρική σειρά RL95-2 που ελλείπετε από PTEN, ενώ καταστέλλει την ενεργοποίηση του Akt αλλά όχι του ERK 1/2 στην κυτταρική σειρά KLE που εκφράζει PTEN. Η αδιπονεκτίνη μειώνει την έκφραση της κυκλίνης D1 στα κύτταρα KLE που περιέχουν PTEN και της κυκλίνης Ε2 στα κύτταρα RL95-2 που δεν εκφράζουν PTEN. Η μείωση της κυκλίνης D1 ή/και της κυκλίνης Ε2 που προκαλείται από την αδιπονεκτίνη είναι ένα κρίσιμο βήμα για την καταστολή της ανάπτυξης καρκινικών κυττάρων ενδομητρίου. Κατόπιν, δείξαμε ότι η αδιπονεκτίνη προάγει την αυτοφαγία αυξάνοντας τα πρωτεϊνικά επίπεδα των ATG5, Beclin-1 και LC3 ενώ ταυτόχρονα προωθεί την απόπτωση μειώνοντας τα επίπεδα της αντι-αποπτωτικής πρωτεΐνης Bcl-2. Τέλος δείξαμε ότι η αδιπονεκτίνη προάγει την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου που συσχετίζονται με την αυτοφαγία με τρόπο που οδηγεί στο θάνατο των καρκινικών κυττάρων και αυτό το αποτέλεσμα ενισχύεται από την πρόκληση απόπτωσης.
Τα αποτελέσματα της έρευνας είναι σημαντικά διότι, ο καθορισμός των ρυθμιστικών επιδράσεων της αδιπονεκτίνης στην νεοπλασματική δραστηριότητα και την αυτοφαγία στα καρκινικά κύτταρα του ενδομητρίου μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών που συνδέουν την παχυσαρκία με τον καρκίνο του ενδομητρίου και στην ανάπτυξη καινούριων θεραπευτικών μεθόδων.
|
|---|
