Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1
H mTOR είναι μια κινάση σερίνης/θρεονίνης η οποία απαντάται στα κύτταρα ως καταλυτική υπομονάδα δυο διακριτών συμπλόκων: του mTORC1 και του mTORC2. Το mTORC1 είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της πρωτεϊνικής σύνθεσης, το μεταβολισμό και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ενώ το mTORC2 για την ρύθμιση του κ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2021
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/15635 |
| id |
nemertes-10889-15635 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nemertes-10889-156352022-09-05T20:28:57Z Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 Design and Synthesis of selective mTORC1 inhibitors Γκανάς, Ανδρέας Ganas, Andreas Κινάση Αλλοστερικοί αναστολείς Ανταγωνιστικοί αναστολείς ΑTP Κινολίνες mTOR Kinase mTORC1 mTORC2 Allosteric inhibitors ATP-Competitive inhibitors Quinolines H mTOR είναι μια κινάση σερίνης/θρεονίνης η οποία απαντάται στα κύτταρα ως καταλυτική υπομονάδα δυο διακριτών συμπλόκων: του mTORC1 και του mTORC2. Το mTORC1 είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της πρωτεϊνικής σύνθεσης, το μεταβολισμό και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ενώ το mTORC2 για την ρύθμιση του κυτταρικού σκελετού και την κυτταρική επιβίωση. Σε καρκινικά κύτταρα παρατηρείται υπερλειτουργία αυτών και για το λόγο αυτό αναπτύχθηκαν αναστολείς και μελετήθηκαν οι ιδιότητες τους. Οι πρώτοι αναστολείς που αναπτύχτηκαν δρούσαν αλλοστερικά στην mTOR ενώ τα μετέπειτα χρόνια αναπτύχτηκαν ATP-Ανταγωνιστικοί αναστολείς. Βιβλιογραφικά από τα αποτελέσματα που έχουν προκύψει για ποικίλους αναστολείς παρατηρείται ότι σπάνια γίνετε αναφορά σε εκλεκτικότητα για το ένα από τα δυο σύμπλοκα του mTOR. Στην παρούσα εργασία παρασκευάστηκαν, βάσει βιβλιογραφικών δεδομένων, μόρια με σκοπό την αντινεοπλασματική τους δράση καθώς και τη μελέτη της εκλεκτικότητάς τους ως προς το mTORC1 η οποία και δημιουργεί την προοπτική να κατανοηθεί ο ρόλος του στην πρωτεϊνοσύνθεση και το μεταβολισμό των καρκινικών κύτταρων. Συγκεκριμένα, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν δυο σειρές αναστολέων με βάση την κινολίνη οι οποίες φέρουν κατάλληλους υποκαταστάτες με αποδέκτη δεσμών υδρογόνου είτε στη θέση 3 είτε στη θέση 4 του κινολινικού δακτυλίου προκειμένου να διερευνηθεί το είδος και η θέση τους στη αλληλεπίδραση με το mTOR καθώς και η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα αυτών. Συνολικά συντέθηκαν και βρίσκονται σε βιολογική αποτίμηση, δυο 3-υποκατεστημένα και έξι 4-υποκατεστημένα κινολινικά παράγωγα σε κλίμακα 0,5 γραμμαρίου σε εξαιρετική ποιότητα χωρίς χρωματογραφία στήλης σε κανένα στάδιο των συνθέσεων. The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serine/ thronine kinase which can be found in cells as the catalytic subunit in two distinct complexes: mTORC1 and mTORC2. The complex of mTORC1 is responsible for regulating protein synthesis, cell metabolism and cell proliferation while mTORC2 regulates cytoskeletal remodeling and cell survival. In cancer cells these complexes have been found to hyper-function and for this reason mTOR inhibitors were developed and studied for their antiproliferative properties. The first generation of mTOR inhibitors was allosteric while in the latter years a second generation of ATP-Competitive inhibitors was developed. Despite the advances made in selectivity over other kinases, significant selectivity with respect to mTORC1 and mTORC2 has not been achieved or reported. Based on literature data, in the present work, novel mTOR inhibitors were designed and developed in order to assess primarily their antiproliferative activity and also the selectivity for mTORC1 thus allowing for understanding the role of mTOR in protein synthesis and metabolism of cancer cells. Two series of quinoline-based inhibitors have been designed and synthesized that have suitable hydrogen bond acceptor substituents at either position 3 or position 4 of the quinoline ring. Overall, two 3-substituted and six 4-substituted quinoline derivatives were synthesized at 0.5 gram scale and isolated in excellent quality without use of column chromatography at any step of the synthesis. Currently these compounds are under biological evaluation. 2021-11-22T06:40:09Z 2021-11-22T06:40:09Z 2020-10-30 http://hdl.handle.net/10889/15635 gr application/pdf |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Κινάση Αλλοστερικοί αναστολείς Ανταγωνιστικοί αναστολείς ΑTP Κινολίνες mTOR Kinase mTORC1 mTORC2 Allosteric inhibitors ATP-Competitive inhibitors Quinolines |
| spellingShingle |
Κινάση Αλλοστερικοί αναστολείς Ανταγωνιστικοί αναστολείς ΑTP Κινολίνες mTOR Kinase mTORC1 mTORC2 Allosteric inhibitors ATP-Competitive inhibitors Quinolines Γκανάς, Ανδρέας Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 |
| description |
H mTOR είναι μια κινάση σερίνης/θρεονίνης η οποία απαντάται στα κύτταρα ως καταλυτική υπομονάδα δυο διακριτών συμπλόκων: του mTORC1 και του mTORC2. Το mTORC1 είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της πρωτεϊνικής σύνθεσης, το μεταβολισμό και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ενώ το mTORC2 για την ρύθμιση του κυτταρικού σκελετού και την κυτταρική επιβίωση. Σε καρκινικά κύτταρα παρατηρείται υπερλειτουργία αυτών και για το λόγο αυτό αναπτύχθηκαν αναστολείς και μελετήθηκαν οι ιδιότητες τους. Οι πρώτοι αναστολείς που αναπτύχτηκαν δρούσαν αλλοστερικά στην mTOR ενώ τα μετέπειτα χρόνια αναπτύχτηκαν ATP-Ανταγωνιστικοί αναστολείς. Βιβλιογραφικά από τα αποτελέσματα που έχουν προκύψει για ποικίλους αναστολείς παρατηρείται ότι σπάνια γίνετε αναφορά σε εκλεκτικότητα για το ένα από τα δυο σύμπλοκα του mTOR. Στην παρούσα εργασία παρασκευάστηκαν, βάσει βιβλιογραφικών δεδομένων, μόρια με σκοπό την αντινεοπλασματική τους δράση καθώς και τη μελέτη της εκλεκτικότητάς τους ως προς το mTORC1 η οποία και δημιουργεί την προοπτική να κατανοηθεί ο ρόλος του στην πρωτεϊνοσύνθεση και το μεταβολισμό των καρκινικών κύτταρων. Συγκεκριμένα, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν δυο σειρές αναστολέων με βάση την κινολίνη οι οποίες φέρουν κατάλληλους υποκαταστάτες με αποδέκτη δεσμών υδρογόνου είτε στη θέση 3 είτε στη θέση 4 του κινολινικού δακτυλίου προκειμένου να διερευνηθεί το είδος και η θέση τους στη αλληλεπίδραση με το mTOR καθώς και η αντικαρκινική αποτελεσματικότητα αυτών. Συνολικά συντέθηκαν και βρίσκονται σε βιολογική αποτίμηση, δυο 3-υποκατεστημένα και έξι 4-υποκατεστημένα κινολινικά παράγωγα σε κλίμακα 0,5 γραμμαρίου σε εξαιρετική ποιότητα χωρίς χρωματογραφία στήλης σε κανένα στάδιο των συνθέσεων. |
| author2 |
Ganas, Andreas |
| author_facet |
Ganas, Andreas Γκανάς, Ανδρέας |
| author |
Γκανάς, Ανδρέας |
| author_sort |
Γκανάς, Ανδρέας |
| title |
Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 |
| title_short |
Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 |
| title_full |
Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 |
| title_fullStr |
Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 |
| title_full_unstemmed |
Σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mTORC1 |
| title_sort |
σχεδιασμός και σύνθεση εκλεκτικών αναστολέων του mtorc1 |
| publishDate |
2021 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/15635 |
| work_keys_str_mv |
AT nkanasandreas schediasmoskaisynthesēeklektikōnanastoleōntoumtorc1 AT nkanasandreas designandsynthesisofselectivemtorc1inhibitors |
| _version_ |
1771297313005764608 |
