Σύνθεση και σχέσεις δομής δραστικότητας παραγώγων καρβαζολίου με στόχο την ανάπτυξη αναστολέων της πρωτεάσης των φλαβοϊών δάγκειου και ζίκα

• Κύριος συγγραφέας: Κιούσης, Δημήτριος
• Άλλοι συγγραφείς: Ρασσιάς, Γεράσιμος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2021
• Θέματα: Φλαβοϊοί; Πρωτεάση; Αναστολείς; Αμιδοξίμες; Καρβαζόλες; Flaviviruses; Protease; Inhibitors; Amidoximes; Carbazoles; SAR

Ο Δάγκειος ιός αποτελεί μια τεράστια απειλή για την παγκόσμια υγεία καθώς εκτιμάται ότι 2,5 δισεκατομμύρια άνθρωποι σε περισσότερες από 100 χώρες τροπικών και υποτροπικών περιοχών βρίσκονται υπό τον κίνδυνο μόλυνσης. Ο ιός είναι μέλος της οικογένειας Flaviviridae και του γένους Flavivirus και είναι συγγενικός με τους ιούς Ζίκα, Δυτικού Νείλου, κίτρινου πυρετού και Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας. Υπάρχουν 5 oρότυποι του ιού: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 και DENV-5 που μεταδίδονται κυρίως μέσω νύγματος από τα θηλυκά κουνούπια Aedes aegypti. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν ούτε εγκεκριμένα φάρμακα ούτε εμβόλια κατά του συγκεκριμένου ιού. Οι τρέχουσες ερευνητικές προσπάθειες εστιάζονται στη στόχευση των πρωτεϊνών NS3 και NS5, καθώς αυτές αποτελούν τους κύριους βιολογικούς στόχους έχοντας αποδεδειγμένη ενζυμική δραστικότητα στην αναπαραγωγή του ιού. Στην παρούσα διπλωματική εργασία συντέθηκαν καινοτόμα παράγωγα καρβαζόλης που έφεραν διάφορα είδη υποκατάστασης στο άζωτο προκειμένου να χρησιμοποιηθούν σε μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας (SAR) με σκοπό την ανάπτυξη ασφαλών αναστολέων της πρωτεάσης NS2B-NS3 με σημαντική αντιϊκή δράση στις κυτταρικές δοκιμές. Συγκεκριμένα, σε πρώτη φάση συντέθηκαν και αποτιμήθηκαν βιολογικά 5 ζεύγη αμιδοξίμης-αμιδίνης με σκοπό την ενίσχυση της ιδέας της χρήσης των αμιδοξιμών ως προ-φάρμακα. Στη συνέχεια συντέθηκαν αμιδοξίμες μονοϋποκατεστημένων Ν-σουλφονυλ-αρυλ παραγώγων με σκοπό την εύρεση των καλύτερων υποκαταστατών και της θέσης τους, με το καλύτερο να επιδεικνύει CC50=100μM και EC50=1.5μΜ για τον DENV2. Οι υποκαταστάσεις που αναδείχθηκαν ως οι καλύτερες χρησιμοποιήθηκαν συνδυαστικά για να διερευνηθεί το ενδεχόμενο συνέργειας. Από τα δι-υποκατεστημένα παράγωγα το καλύτερο εμφάνισε CC50>100μM και EC50=1.8μΜ για τον DENV2. Έπειτα έλαβε αντικατάσταση του -SO2- από -CH2- και συντέθηκαν Ν-βενζυλ-παράγωγα από τα οποία αναδείχθηκε το καλύτερο μόριο όλης της εργασίας με CC50>100μM και EC50=0.5μΜ για τον DENV2. Τέλος, συντέθηκαν παράγωγα που έφεραν διάφορους N-αλκυλ- και Ν- υδροξυπροπυλ- υποκαταστάτες με υδρόφιλες ή/και βασικές ομάδες εμφανίζοντας μέτρια αποτελέσματα.