Μαγνητικά νανοσωματίδια μακράς κυκλοφορίας για την στοχευμένη χορήγηση δοξορουβικίνης

• Κύριος συγγραφέας: Δαλαμαρίνη, Ελισάβετ
• Άλλοι συγγραφείς: Dalamarini, Elisavet
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2021
• Θέματα: Μαγνητικά νανοσωματίδια; Δοξορουβικίνη; Στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων; Φυλλικό οξύ; Magnetic nanoparticles; Doxorubicin; Targeted drug delivery; Folic acid

Η στοχευμένη καρκινική χορήγηση του φαρμάκου Δοξορουβικίνη (DOX) αποτελεί μια επιθυμητή προσέγγιση με σκοπό την πρόληψη της εμφάνισης των παρενεργειών σε μη νοσούντες ιστούς, όπως η καρδιοτοξικότητα, και την αύξηση της συσσώρευσης του φαρμάκου στην περιοχή του όγκου. Αυτή η εξειδικευμένη καρκινική χορήγηση μπορεί να επιτευχθεί μέσω πρόσδεσης του φαρμάκου σε μαγνητικά νανοσωματίδια τα οποία δύνανται να συσσωρευτούν στην περιοχή του όγκου έπειτα από συστηματική χορήγηση, υπό την εφαρμογή εξωτερικού μαγνητικού πεδίου. Στην παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε η παρασκευή επιφανειακά τροποποιημένων με πολυαιθυλενογλυκόλη και φυλλικό οξύ μαγνητικών νανοσωματιδίων οξειδίων του σιδήρου, προκειμένου να εφαρμοσθούν ως συστήματα στοχευμένης χορήγησης της αντικαρκινική ένωσης Δοξορουβικίνης σε καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα φυλλικού οξέος. Τα μαγνητικά νανοσωματίδια οξειδίων του σιδήρου συντέθηκαν με τη μέθοδο της υδρολυτικής αλκαλικής καταβύθισης, παρουσία του πολυσακχαρίτη αλγινικού οξέος (MagAlg). Τα νανοσωματίδια τροποποιήθηκαν περαιτέρω με το πολυμερές OH-PEG-NH2 (PEG), προκειμένου να αποκτήσουν ιδιότητες μακράς κυκλοφορίας in vivo (stealth), και με το μόριο Φυλλικό οξύ (FA) με σκοπό να δράσει ως παράγοντας στόχευσης για τον υποδοχέα φυλλικού οξέος, ο οποίος υπερεκφράζεται σε πολλά είδη καρκίνων. Η ομοιοπολική σύζευξη των PEG και FA στην επιφάνεια των μαγνητικών νανοσωματιδίων πραγματοποιήθηκε μέσω της χρήσης του καρβοδιϊμιδίου EDC και οι επιτυχείς σχηματισμοί των ομοιοπολικών δεσμών αξιολογήθηκαν μέσω των αναλυτικών τεχνικών TGA και ATR. Τα επιφανειακά τροποποιημένα μαγνητικά νανοσωματίδια χαρακτηρίστηκαν ως προς τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, τις ιδιότητες φόρτωσης φαρμάκου, τις ιδιότητες απελευθέρωσης φαρμάκου και την κολλοειδή τους σταθερότητα. Πιο συγκεκριμένα, η φόρτωση DOX στα νανοσωματίδια πραγματοποιήθηκε μέσω ιοντικής αλληλεπίδρασης με τις αρνητικά φορτισμένες αλυσίδες αλγινικού καθώς και με τα μόρια FA. Τα μαγνητικά νανοσωματίδια παρουσίασαν μια μέση υδροδυναμική διάμετρο περίπου 100 nm και εμφάνισαν ικανοποιητική κολλοειδή σταθερότητα μετά την επώαση σε πλάσμα ανθρώπινου αίματος, σε μέσο ανάπτυξης κυττάρων RPMI 1640 και σε διάλυμα NaCl (έως 2Μ). Η ικανότητα φόρτωσης της Δοξορουβικίνης ήταν περίπου 11,69% w/w και το φάρμακο επέδειξε παρατεταμένη in vitro απελευθέρωση από τα νανοσωματίδια τόσο σε pH 7,4 όσο και σε 6,0, ενώ σε pH 6,0, παρόμοιο με το μικροπεριβάλλον του καρκινικού όγκου, το φάρμακο απελευθερώθηκε με υψηλότερο ρυθμό. Ο ρυθμός απελευθέρωσης φαρμάκου ήταν σχετικά ενισχυμένος και στα δύο pH παρουσία ενός εξωτερικού εναλλασσόμενου μαγνητικού πεδίου. Η κυτταροτοξικότητα των φορτωμένων με φάρμακο νανοσωματιδίων έναντι των κυτταρικών σειρών ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος μαστού MCF-7 (δεν υπερεκφράζουν υποδοχείς FA) και MDA-MB-231 (υπερεκφράζουν υποδοχείς FA) εξετάστηκε με τη μέθοδο MTT και συγκρίθηκε με αυτή των κενών νανοσωματιδίων, καθώς και του ελεύθερου φαρμάκου (μη προσδεδεμένο). Τα φορτωμένα με DOX νανοσωματίδια MagAlg-PEG-FA παρουσίασαν αυξημένη κυτταροτοξικότητα έναντι των κυττάρων MDA-MB-231 σε σύγκριση με τα κύτταρα MCF-7, η οποία πιθανώς σχετίζεται με την επίδραση της στόχευσης μέσω του FA έναντι των υποδοχέων του. Η κυτταροτοξικότητα των φορτωμένων με φάρμακο νανοσωματιδίων ενισχύθηκε περαιτέρω με την παρουσία ενός στατικού μαγνητικού πεδίου σε κοντινή απόσταση με τα κύτταρα, λόγω της υψηλότερης κυτταρικής συσσώρευσης των μαγνητικών νανοσωματιδίων. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν ήταν ενθαρρυντικά και δικαιολογούν περαιτέρω μελέτη και αξιολόγηση των τροποποιημένων με PEG και FA μαγνητικών νανοσωματιδίων, ως ένα πολλά υποσχόμενο σύστημα ελεγχόμενης χορήγησης Δοξορουβικίνης για καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα φυλλικού οξέος.