| Περίληψη: | Ο σωστός και πλήρης διπλασιασμός του DNA είναι υψίστης σημασίας για την διατήρηση της γενωμικής σταθερότητας. Η αδειοδότηση των θέσεων έναρξης της αντιγραφής ρυθμίζει την αντιγραφή στον χώρο και τον χρόνο, προκειμένου να διασφαλιστεί ένα πλήρες αντίγραφο του γενετικού υλικού άπαξ ανά κυτταρικό κύκλο. Ανωμαλίες κατά την αδειοδότηση οδηγούν σε αντιγραφικό στρες και γενωμική αστάθεια, ενώ η μη φυσιολογική έκφραση των αδειοδοτικών παραγόντων συναντάται σε ποικίλες κακοήθειες. Αντίστοιχα, προηγούμενες έρευνες έχουν υποδείξει πως τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται επιλεκτικά
στον αναστολέα της αδειοδότησης Geminin, για να αποφύγουν γεγονότα επαναδειοδότησης και επικείμενης επαναντιγραφής. Παρ’ όλο που η απορρύθμιση της αδειοδότησης αποτελεί απειλή για την γενωμική σταθερότητα και διαθέτει προοπτικές στο πλαίσιο αντικαρκινικών θεραπειών, τα μονοπάτια που προστατεύουν τα κύτταρα με μη φυσιολογική αδειοδότηση από γενικευμένη γενωμική αστάθεια δεν έχουν πλήρως χαρακτηριστεί. Έχουμε προηγουμένως ταυτοποιήσει έναν πιθανό ρόλο της πρωτεΐνης του ομόλογου ανασυνδυασμού BRCA2, στην προστασία των επαναντιγραφόμενων κυττάρων από ευρεία
γενωμική βλάβη. Στην παρούσα εργασία, αποσκοπούμε στην πιστοποίηση αυτών των ευρημάτων, μέσω χαρακτηρισμού των συνεπειών της ταυτόχρονης απώλειας των Geminin και BRCA2. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως η συνδυαστική απώλεια των Geminin και BRCA2 μείωσε σημαντικά τον σχηματισμό αποικιών σε πειράματα κυτταρικής επιβίωσης, αναδεικνύοντας μία συνθετικά θνησιγόνα αλληλεπίδραση. Στον περαιτέρω χαρακτηρισμό αυτής, τα κύτταρα που στερούνταν και των δύο πρωτεϊνών εμφάνισαν σημαντικές αντιγραφικές ανωμαλίες, όπως ο σχηματισμός μικροπυρήνων και πυρηνικών σωματίων της
πρωτεΐνης 53BP1, αλλά και πληθώρα γενετικών βλαβών. Επιπλέον, η ταυτόχρονη διαγραφή των Geminin και BRCA2 οδήγησε σε σημαντική αύξηση των χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Συνδυαστικά, τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας προτείνουν πως η απώλεια του προστατευτικού παράγοντα BRCA2 σε συνθήκες απορρυθμισμένης αδειοδότησης οδηγεί σε έντονο αντιγραφικό στρες και κυτταρικό θάνατο. Σε αυτό το πλαίσιο, η χρήση συγκεκριμένων χημικών ενώσεων, που έχουν ταυτοποιηθεί στο εργαστήριό μας και έχουν την δυνατότητα
αναστολής της αδειοδότησης, ενδέχεται να είναι επωφελής στην θεραπεία καρκίνων με απώλεια του BRCA2.
|
|---|
