Γενετική αιτιολογία της διαφορικής ανταπόκρισης μεταμοσχευθέντων ασθενών στη θεραπεία με τακρολίμη

• Κύριος συγγραφέας: Τσιρώνη, Άννα
• Άλλοι συγγραφείς: Tsironi, Anna
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2022
• Θέματα: Φαρμακογενετική; Φαρμακογονιδιωματική; Τακρολίμη; Ανοσοκαταστολή; Μεταμοσχεύσεις; Ανοσοκατασταλτική θεραπεία; Pharmacogenetics; Pharmacogenomics; CYP3A4; CYP3A5; TDM; ABCB1

Η τακρολίμη αποτελεί πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτικό φάρμακο για την προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος στις αλλομεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων. Λόγω του στενού θεραπευτικού της εύρους, ο καθορισμός της βέλτιστης δοσολογίας καθίσταται δύσκολος, ενώ σχετίζεται με αυξημένη τοξικότητα και με σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των ασθενών. Γενετικές παραλλαγές σε γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό και τη μεταφορά των φαρμάκων, μπορούν να αιτιολογήσουν τη διατομική και ενδοατομική ετερογένεια της απόκρισης των ασθενών. Συγκεκριμένοι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί στα γονίδια CYP3A4, CYP3A5 και ABCB1, έχουν μελετηθεί ως πιθανοί φαρμακογονιδιωματικοί δείκτες στο πεδίο των μεταμοσχεύσεων νεφρού, της απόκρισης των ασθενών στην ανοσοκατασταλτική αγωγή. Η παρούσα εργασία εστιάζει στους μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs) CYP3A4*18B, CYP3A4*3, rs2032582 (ABCB1), rs2229109 (ABCB1), rs1128503 (ABCB1). Διερευνά τη συχνότητα εμφάνισης αυτών στο δείγμα μελέτης (ενήλικες μεταμοσχευμένοι ασθενείς), τη συμφωνία αυτής με αντίστοιχες των πληθυσμιακών ομάδων αναφοράς, όπως και τη συσχέτισή των SNPs με την απόκριση στη θεραπεία. Οι εν λόγω μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί μελετήθηκαν σε 94 Έλληνες και 76 Αιγύπτιους ασθενείς, λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή με τακρολίμη. Οι γονοτυπικές αναλύσεις των δειγμάτων πραγματοποιήθηκαν με πέψη με περιοριστικές ενδονουκλεάσες και αλληλούχιση κατά Sanger. Στη συνέχεια, ακολούθησε έλεγχος ικανοποίησης της ισορροπίας Hardy Weinberg μεταξύ των πειραματικών πληθυσμιακών ομάδων και ομάδων αναφοράς. Οι τελευταίες αντλήθηκαν από τη βάση δεδομένων Ensembl και την almena και αφορούσαν Καυκάσιο και Αραβικό πληθυσμό. Έπειτα, χρησιμοποιήθηκε ο αμφίπλευρος ακριβής έλεγχος Fisher, για τη διερεύνηση της απόκρισης των ασθενών στη θεραπεία με τακρολίμη με βάση το γονότυπων αυτών, ανά μελετώμενο πολυμορφισμό. Τέλος, για την εξακρίβωση συγκληρονόμησης του rs1128503 και του rs2032582 με άλλα SNPs, έγιναν αναλύσεις ανισορροπίας σύνδεσης (LD) σε Καυκάσιο πληθυσμό. Στην πλειονότητα των πολυμορφισμών, ισχύει η ισορροπία H-W και οι αλληλομορφικές και γονοτυπικές συχνότητες εμφάνισης βρίσκονται σε συμφωνία με τους Καυκάσιους και Αραβικούς πληθυσμούς. Στην περίπτωση του rs1128503, οι Έλληνες που είναι ομόζυγοι για το φυσιολογικό αλληλόμορφο, παρατηρήθηκε μείωση της μέσης συνολικής ημερήσιας δόσης κατά τον πρώτο μετεγχειρητικό μήνα. Οι ετερόζυγοι Έλληνες για τον rs2229109 λάμβαναν αυξημένη μέση ημερήσια δόση ένα μήνα μετά σε σχέση με τους ομόζυγους για το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Στην περίπτωση του CYP3A4*3, δεν παρατηρήθηκε σχεδόν καθόλου μεταβολή της δοσολογίας στους ασθενείς. Αύξηση της απαιτούμενη δόσης παρατηρήθηκε στους φορείς του αλληλόμορφου *18Β σε σχέση με τους ομόζυγους για το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Για τους Αιγύπτιους ασθενείς, παρατηρείται για τον rs1128503 υψηλότερη μέση ημερήσια δόση στους ετερόζυγους σε σχέση με τους ομόζυγους για το φυσιολογικό αλληλόμορφο και αντίστοιχα, για τον rs2032582, μειωμένη μέση ημερήσια δόση για τους ετερόζυγους σε σχέση με τους ομόζυγους για το αλληλόμορφο αγρίου τύπου. Γίνεται επομένως αντιληπτό πως η ενσωμάτωση φαρμακογενετικών προσεγγίσεων, βασιζόμενες στη γονοτυπική ανάλυση γενετικών παραλλαγών σε γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό και τη μεταφορά της τακρολίμης, στην κλινική πράξη, καθίσταται δυνατό να συμβάλει στη λήψη αποτελεσματικότερων και εξατομικευμένων θεραπευτικών αποφάσεων στη μεταμόσχευση νεφρού.