| Περίληψη: | Το μιτοχόνδριο είναι ένα από τα πιο σημαντικά οργανίδια του κυττάρου, καθώς συμβάλλει στην παραγωγή ενέργειας που χρειάζεται το κύτταρο και σε ποικιλία βιοχημικών διεργασιών. Βρίσκεται σε πλήρη επικοινωνία, τόσο με τον πυρήνα, όσο και με οργανίδια του κυττάρου, όπως το ενδοπλασματικό στρες και το κυτταρόπλασμα. Αλλαγές στο περιβάλλον του κυττάρου γίνονται αντιληπτές από το μιτοχόνδριο, με αποτέλεσμα να διαταράσσεται η λειτουργία του και να επάγεται μιτοχονδριακό στρες. Το μιτοχονδριακό στρες μπορεί να προκληθεί από ποικιλία ερεθισμάτων, το καθένα από τα οποία θα ενεργοποιήσει με τη σειρά του τον απαραίτητο μηχανισμό για την επαναφορά της ισορροπίας. Στον C. Elegans, έχει μελετηθεί το σύστημα UPRmt ένα μεταγραφικό σύμπλοκο που επάγεται σε καταστάσεις συσσώρευσης μη σωστά αναδιπλωμένων πρωτεϊνών. Ο κύριος παράγοντας ενεργοποίησης του συστήματος είναι ο ATFS-1. Στα θηλαστικά, οι ορθόλογοι παράγοντες είναι οι ATF4 και ATF5. Στα θηλαστικά ATF4 έχει σχετιστεί με την ενεργοποίησης ενός συστήματος απόκρισης στο στρες, του ISR, το οποίο επάγεται σε συνθήκες έλλειψης αμινοξέων, διαταραχές του ενδοπλασματικού δικτύου, ιική μόλυνση και χαμηλά επίπεδα αίμης. Η ενεργοποίηση αυτή καταστέλλει την ολική πρωτεϊνοσύνθεση, ενώ επιλέγονται συγκεκριμένα μόρια mRNA για μετάφραση. Τέλος, πιθανή είναι η εμπλοκή του μονοπατιού PI3K/AKT/mTOR στην ύπαρξη μιτοχονδριακού στρες.
Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η συσχέτιση του μιτοχονδριακού στρες με την οδό του μεβαλονικού, την οδό βιοσύνθεσης της χοληστερόλης και άλλων μη στεροειδών μορίων, καθώς και της οδού πρενυλίωσης συγκεκριμένων πρωτεϊνών θηλαστικών. Χρησιμοποιήθηκε σιμβαστατίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται σε ασθενείς που πάσχουν από υπερχοληστερολαιμία, με σκοπό τη μελέτη της απόκριση του κυττάρου, όσον αφορά τους μηχανισμούς μιτοχονδριακού στρες, αλλά και την αλληλεπίδραση με το ISR, το μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR και την ολική και επιλεκτική πρωτεϊνοσύνθεση. Παρατηρήθηκε ότι η χορήγηση σιμβαστατίνης, τόσο σε κύτταρα θηλαστικών, όσο και πειραματικά ζωικά μοντέλα, προκαλεί ενεργοποίηση του ISR, καθώς τα επίπεδα της πρωτεΐνης ATF4 αυξάνονται τόσο στις κυτταροκάλλιέργειες όσο και στους μύες, ενώ δεν επηρεάζει σημαντικά τα γονίδια- στόχους του UPRmt των θηλαστικών. Επιπλέον η πλήρης εκδήλωση του από τον παράγοντα FCCP δεν εμποδίστηκε από τη χορήγηση στατίνης. Επιπλέον, εντοπίζεται απενεργοποίηση του mTORC1 αλλά πιθανή ενεργοποίηση του mTORC2, ενώ η ολική πρωτεϊνοσύνθεση δε μειώνεται. Τέλος εντοπίζεται επιλεκτική αύξηση της μετάφρασης των mRNAs των ATF4, ATF5 και DDIT3. Φαίνεται απενεργοποίηση της οδού του μεβαλονικού στα θηλαστικά προκαλεί ένα είδος στρες στο κύτταρο το οποίο επιδρά έμμεσα στο μιτοχόνδριο.
|
|---|
