| Περίληψη: | Οι επιγενετικές αλλαγές, οι τροποποιήσεις δηλαδή που συμβαίνουν στην λειτουργία των γονιδίων, χωρίς να υπάρχει μεταβολή στην αλληλουχία του DNA, βρέθηκε ότι σχετίζονται με διάφορες παθολογικές καταστάσεις όπως ο καρκίνος. Η μεθυλίωση υπολειμμάτων λυσίνης και αργινίνης σε ουρές ιστόνης αντιπροσωπεύει μια σύνθετη διαδικασία επιγενετικής τροποποίησης της χρωματίνης. Αυτή η τροποποιήση ρυθμίζεται από ένζυμα μεθυλοτρανσφεράσες και απομεθυλάσες, που τοποθετούν και αφαιρούν, αντίστοιχα, ειδικά σήματα μεθυλίου κρίσιμα για την έκφραση γονιδίων.
Η μεθυλίωση της ιστόνη Η3 στην λυσίνη 4 (H3K4me), είναι μια εξελικτικά διατηρημένη τροποποίηση ιστόνης που σηματοδοτεί περιοχές δραστικής μεταγραφής και ρυθμίζει την κυτταρική ανάπτυξη, τη μετανάστευση και την ικανότητα διήθησης των κυττάρων. Η ανώμαλη μεθυλίωση της ιστόνης συνδέεται στενά με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου και έχει συσχετιστεί με κακή πρόγνωση σε καρκινοπαθείς.
Τα μέλη της οικογένειας MLL / KMT2 των μεθυλοτρανσφερασών της ιστόνης μεθυλιώνουν συγκεκριμένα την ιστόνη Η3 στην λυσίνη 4 και προσθέτουν μία, δύο ή τρεις ομάδες μεθυλίου σε Η3 που καταλήγουν σε μονομεθυλίωση Η3Κ4 (me1), διμεθυλίωση Η3Κ4 (me2) ή τριμεθυλίωση Η3Κ4 (me3), αντίστοιχα. Τα μέλη αυτής της ομάδας συχνά απορρυθμίζονται στον καρκίνο.
Το KMT2C (επίσης γνωστό ως MLL3) είναι ένας υποτιθέμενος καταστολέας όγκων σε αρκετά επιθηλιακά κύτταρα και ένα από τα πλέον συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στον καρκίνο με συχνότητα μετάλλαξης περίπου 8%. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο MLL3 έχουν επίσης εντοπιστεί σε αδενοκαρκινώματα πνεύμονα. Ωστόσο, μέχρι σήμερα είναι διαθέσιμα πολύ περιορισμένα δεδομένα για την έκφραση των ενζύμων τροποποίησης της ιστόνης και των αντίστοιχων δεικτών τροποποιήσεων τους στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα.
Τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (CSC’s) από την άλλη, έχουν αποκτήσει αυξημένη προσοχή των μελετητών τα τελευταία χρόνια, λόγω της δυνατότητάς τους να δημιουργούν νέους όγκους, μέσω της ικανότητας τους να αυτοανανεώνονται και να διαφοροποιούνται, σε πολλαπλές κυτταρικές γενεές.
To OCT 4 και το LIN 28 (ομόλογο Α και Β) έχουν αναγνωριστεί ως βασικοί ρυθμιστές της πολυδύναμης δράσης σε εμβρυϊκά κύτταρα και επαγόμενα βλαστοκύτταρα και έχουν αποδειχθεί καθοριστικά για την ανάπτυξη του καρκίνου, αλλά οι γνώσεις μας σχετικά με τον ακριβή ρόλο τους στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα είναι περιορισμένη.
Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση του ρόλου των KMT2C / MLL3, H3K4me2 και H3K4me3 καθώς και των δεικτών βλαστικών κυττάρων OCT4 και LIN 28 (A και B ) στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Για τον σκοπό αυτό μελετήθηκε η πρωτεϊνική έκφραση των δεικτών αυτών σε ιστικά δείγματα 96 ασθενών με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και συσχετίστηκε με της κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους της νόσου.
Τα κύρια αποτελέσματα της μελέτης μπορούν να συνοψιστούν ως εξής:
1.Η πυρηνική έκφραση του KMT2C / MLL3 στα νεοπλασματικά επιθηλιακά κύτταρα που συσχετίστηκε με την επιβίωση παρουσίασε ένα διφασικό πρότυπο. Μετά από δύο χρόνια κλινικής παρακολούθησης, οι ασθενείς σταδίου 1, 2 και 3 και με αυξημένη πυρηνική έκφραση του MLL3 είχαν χειρότερη επιβίωση.
2. Η πυρηνική έκφραση της διμεθυλιωμένης ιστόνης H3K4me2 συσχετίστηκε με το φύλο και ανέδειξε ότι οι γυναίκες είχαν υψηλότερη έκφραση από τους άνδρες. Με την ανάλυση σύμφωνα με το στάδιο, βρέθηκε ότι οι ασθενείς με τα στάδια 1 και 2 και υψηλότερη έκφραση της H3K4me2, είχαν καλύτερη διετή- και τριετή- επιβίωση, σε σχέση με αυτούς που είχαν χαμηλή έκφραση της H3K4me2.
3. Υψηλότερη έκφραση του OCT4 σχετίστηκε με καλύτερη συνολική 5 ετή επιβίωση.
4. Οι ασθενείς με μεταστατική νόσο στους λεμφαδένες σταδίου N2 βρέθηκε να έχουν χαμηλότερη έκφραση του LIN28A σε σχέση με τους ασθενείς σταδίου N0 και N1.
5.H κυτταροπλασματική έκφραση του LIN28B σχετίστηκε με την 5-ετή επιβίωση και βρέθηκε ότι ασθενείς με χαμηλότερη έκφραση είχαν καλύτερη 5-ετή επιβίωση. Σημαντική ήταν επίσης η συσχέτιση μεταξύ της πυρηνικής έκφρασης του LIN28B και της 2-ετούς επιβίωσης.
Συμπερασματικά τα αποτελέσματα της μελέτης μας ανέδειξαν τον προγνωστικό ρόλο της MLL3, της H3K4me2 και του Lin28B στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, καθώς και την αλληλεπίδραση του δείκτη βλαστικών κυττάρων (Lin28B) με τους επιγενετικούς μηχανισμούς (MLL3, H3K4me2), οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες και να αποτελέσουν μελλοντικούς στόχους θεραπείας.
|
|---|
