Νέα υποκατεστημένα πυραζολο[3,4-c]πυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης

• Main Author: Δήμου, Ζωή
• Other Authors: Dimou, Zoe
• Language: Greek
• Published: 2022
• Subjects: Διαλυτή γουανυλική κυκλάση; sGC διεγέρτες; Πυραζολο[3,4-c]πυριδινόνες; Soluble guanylyl cyclase; sGC stimulators; Pyrazolo[3,4-c]pyridinones

Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) είναι μια ετεροδιμερής πρωτεΐνη που φέρει μία ομάδα αίμης στο μόριό της και αποτελεί μέρος του σηματοδοτικού μονοπατιού NO/sGC/cGMP. Αποτελείται από τέσσερις δομικές περιοχές, με την τελευταία, την καταλυτική περιοχή να αποτελεί το ενεργό κέντρο της και τη θέση μετατροπής του GTP σε cGMP. Δυσλειτουργία αυτού του μονοπατιού οδηγεί στην εμφάνιση ποικίλων παθήσεων που εντοπίζονται κυρίως στο καρδιαγγειακό σύστημα, με σημαντικότερη την πνευμονική υπέρταση. Με την ανακάλυψη του πρώτου φαρμάκου που δρα στο μόριο της sGC το 2013, του Riociguat (Adempas®) δημιουργήθηκε μία νέα κατηγορία φαρμάκων, οι διεγέρτες της sGC που έχουν αγωνιστική δράση έναντι του ενζύμου. Με την πάροδο των χρόνων βρέθηκαν νέα μόρια που εμπίπτουν σε αυτή την κατηγορία, τα οποία βρίσκονται σε στάδιο κλινικών δοκιμών ή έχουν κυκλοφορήσει στην αγορά (Vericiguat, Verquovo®). Λόγω της μεγάλης σημασίας των sGC διεγερτών στη θεραπευτική, το ενδιαφέρον στράφηκε προς τον σχεδιασμό νέων αποτελεσματικότερων ενώσεων αξιοποιώντας βασικά δομικά χαρακτηριστικά γνωστών μορίων που αποδεδειγμένα συνεισφέρουν στη δράση τους και εισάγοντας παράλληλα διάφορες δομικές τροποποιήσεις. Προηγούμενες μελέτες της ερευνητικής ομάδας μας έχουν αποδώσει νέα πυραζολο[3,4-c]πυριδινονικά παράγωγα τα οποία έχουν εμφανίσει σαφή sGC διεγερτική δράση. Στο πλαίσιο διερεύνησης της σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας γύρω από τις συγκεκριμένες ενώσεις, η παρούσα μελέτη εστίασε στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων παραγώγων που θα εμφανίζουν βελτιωμένες ιδιότητες. Συγκεκριμένα, σχεδιάσθηκε και συντέθηκε νέο παράγωγο που φέρει έναν 2-φθοροβενζυλο υποκαταστάτη στη θέση Ν1 και έναν 4,6-διαμινοπυριμιδινικό δακτύλιο στη θέση C3 του πυραζολο[3,4-c]πυριδινονικού σκελετού. Η συγκεκριμένη ένωση δε φέρει υποκατάσταση στο άζωτο της λακταμικής ομάδας (θέση Ν6), στοιχείο το οποίο μπορεί να συμβάλλει στη διεγερτική δράση της έναντι της sGC. Επιπλέον, στο πλαίσιο της μελέτης συντέθηκαν σημαντικά ενδιάμεσα προϊόντα, τα οποία μπορούν με κατάλληλους μετασχηματισμούς να αποδώσουν νέα τελικά πυραζολο[3,4-c]πυριδινονικά παράγωγα. Θεωρείται ότι η βιολογική αποτίμηση του τελικού προϊόντος θα βοηθήσει στην περαιτέρω κατανόηση της δράσης των νέων αυτών διεγερτών έναντι της sGC.