| Περίληψη: | Οι κακοήθειες του νευρικού συστήματος χαρακτηρίζονται από ταχεία εξέλιξη και χαμηλά ποσοστά επιβίωσης. Αυτές οι κλινικές παρατηρήσεις υπογραμμίζουν την ανάγκη για εξέρευση νέων φαρμακολογικών στόχων και θεραπευτικών προσεγγίσεων. Προς αυτό το στόχο και στο πλαίσιο της παρούσας εργασίας προσδιορίσαμε τον ορφανό πυρηνικό υποδοχέα NR5A2/LRH1 ως αρνητικό ρυθμιστή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και ως ένα πολλά υποσχόμενο φαρμακολογικό στόχο για τους όγκους που σχετίζονται με το νευρικό σύστημα. Ειδικότερα, βιοπληροφορική ανάλυση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από όγκους ασθενών διαθέσιμων σε βάσεις δεδομένων, όπως οι Oncomine και TCGA (The Cancer Genome Atlas), δείχνουν ότι τα υψηλά επίπεδα έκφρασης του NR5A2 σχετίζονται με ευνοϊκή πρόγνωση σε ασθενείς με όγκους γλοιοβλαστώματος και νευροβλαστώματος. Στη συνέχεια, με μία σειρα πειραμάτων υπερέκφρασης δείξαμε ότι το NR5A2 είναι επαρκές για να καταστείλει έντονα τον πολλαπλασιασμό τόσο των ανθρώπινων όσο και των ποντικίσιων κυττάρων γλοιοβλαστώματος και νευροβλαστώματος χωρίς να επάγει την απόπτωση τους. Επιπλέον, η καταστολή της έκφρασης του NR5A2, με τη χρήση ειδικών shRNA φορέων, προάγει τον πολλαπλασιασμό και τον κυτταρικό κύκλο των κυττάρων γλοιοβλαστώματος. Επίσης, η αντι-πολλαπλασιαστική δράση του NR5A2 διαμεσολαβείται από τη μεταγραφική επαγωγή των αρνητικών ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου, CDKN1A (που κωδικοποιεί την p21cip1), CDKN1B (που κωδικοποιεί την p27kip1) και Prox1. Στο πλαίσιο της φαρμακολογικής στόχευσης αυτού του μορίου δείξαμε ότι δύο καθιερωμένοι αγωνιστές του NR5A2, η διλουροϋλοφωσφατιδυλοχολίνη (DLPC) και η διουνδεκανοϋλοφωσφατιδυλοχολίνη (DUPC), είναι σε θέση να μιμηθούν την αντι-πολλαπλασιαστική δράση του NR5A2 σε ανθρώπινα κύτταρα γλοιοβλαστώματος μέσω της επαγωγής των ίδιων κρίσιμων γονιδίων. Η πιο σημαντική μας παρατήρηση όμως είναι ότι ένας από αυτούς τους αγωνιστές, ο DLPC, είναι αφενός ικανός να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και αφετέρου να καταστείλει την ανάπτυξη των όγκων του γλοιοβλαστώματος in vivo σε ετεροτοπικά και ορθοτοπικά μοντέλα ξενομοσχεύματος ποντικών. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν έναν ογκοκατασταλτικό ρόλο του NR5A2 στο νευρικό σύστημα και καθιστούν αυτόν τον πυρηνικό υποδοχέα δυνητικό φαρμακολογικό στόχο για τη θεραπεία όγκων που σχετίζονται με τον νευρικό ιστό.
|
|---|
