| Περίληψη: | Η κακοήθης πλευριτική συλλογή (ΚΠΣ) αναφέρεται στη συσσώρευση υγρού και κακοήθων κυττάρων στην υπεζωκοτική κοιλότητα που περιβάλλει τους πνεύμονες και αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για τους ασθενείς που πάσχουν από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν αναδείξει το ρόλο της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κΒ) των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων του οργανισμού, στην προώθηση της ανάπτυξης του όγκου και της ΚΠΣ, στα νεοπλάσματα που διαθέτουν μεταλλαγές του γονιδίου KRAS. Το φαινόμενο αυτό καθοδηγείται από την IL-1β των μυελοειδών κυττάρων του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και από την πρωτεογλυκάνη Versican που παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία έναντι της κακοήθους πλευριτικής συλλογής είναι συμπτωματική και οι έρευνες για την ανάπτυξη παραγόντων που δρουν επιτυχώς έναντι των καρκίνων με μεταλλαγές του γονιδίου KRAS βρίσκονται ακόμα σε πρώιμο στάδιο. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι η παρεμπόδιση της ενεργοποίησης του μονοπατιού του NF-κΒ στα κύτταρα του όγκου και των μακροφάγων του ξενιστή, μέσω της αναστολής της IL-1β ή του υποδοχέα της Versican TLR2 αντίστοιχα, δύναται να αποτελεί στόχο για τη θεραπεία της ΚΠΣ καθώς και για την αντιμετώπιση του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα αυτού καθεαυτόν.
Για να επαληθεύσουμε την υπόθεσή μας, χρησιμοποιήσαμε έναν πρωτεϊνικό αναστολέα της IL-1β που ονομάζεται isunakinra, έναν αναστολέα των TLR1/2 και καρκινικά κύτταρα και μακροφάγα σταθερά διαμολυσμένα με ένα πλασμίδιο αναφοράς το οποίο κωδικοποιεί το γονίδιο της λουσιφεράσης υπό τον έλεγχο του NF-κΒ.
Οι αναστολείς ήταν επιτυχείς στην ελάττωση τόσο της ενεργοποίησης της σηματοδότησης του NF-κΒ όσο και της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων in vitro, όπως επαληθεύτηκε από τις μετρήσεις βιοφωταύγειας και πολλαπλασιασμού που επιτεύχθηκαν στα κύτταρα αυτά, αντίστοιχα. Όταν τα καρκινικά κύτταρα εγχύθηκαν στην υπεζωκοτική κοιλότητα ποντικών που είχαν λάβει τον αναστολέα isunakinra, παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση της ενεργοποίησης του NF-κΒ στην θωρακική τους περιοχή, αλλά και του συσσωρευμένου υγρού σε σχέση με τους ποντικούς που έλαβαν ορό. Ομοίως, καθημερινές ενέσεις με isunakinra σε μοντέλα ετεροτοπικής έγχυσης καρκινικών κυττάρων, είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους του πρωτοπαθούς όγκου, αλλά και του αριθμού των πνευμονικών μεταστάσεων σε σχέση με τους αντίστοιχους μάρτυρες. Τέλος, σε μοντέλο χημικής καρκινογένεσης παρατηρή-
θηκε τάση ελάττωσης του σχηματισμού αδενοκαρκινωμάτων μετά από χορήγηση του αναστολέα της IL-1β.
Τα αποτελέσματα αυτά είναι ενδεικτικά της αποτελεσματικότητας μίας δυνητικής θεραπείας έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα και της κακοήθους πλευριτικής συλλογής, μέσω της διακοπής της αλληλεπίδρασης μεταξύ των κυττάρων του όγκου και των μυελοειδών κυττάρων του οργανισμού.
|
|---|
