Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση
Η κακοήθης πλευριτική συλλογή (ΚΠΣ) αναφέρεται στη συσσώρευση υγρού και κακοήθων κυττάρων στην υπεζωκοτική κοιλότητα που περιβάλλει τους πνεύμονες και αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για τους ασθενείς που πάσχουν από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν ανα...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2022
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/23804 |
| id |
nemertes-10889-23804 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Κακοήθης πλευριτική συλλογή Ιντερλευκίνη-1β Lung adenocarcinoma Malignant pleural effusion Interleukin-1β NF-κΒ |
| spellingShingle |
Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Κακοήθης πλευριτική συλλογή Ιντερλευκίνη-1β Lung adenocarcinoma Malignant pleural effusion Interleukin-1β NF-κΒ Σκιαδάς, Γεώργιος Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| description |
Η κακοήθης πλευριτική συλλογή (ΚΠΣ) αναφέρεται στη συσσώρευση υγρού και κακοήθων κυττάρων στην υπεζωκοτική κοιλότητα που περιβάλλει τους πνεύμονες και αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για τους ασθενείς που πάσχουν από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν αναδείξει το ρόλο της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κΒ) των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων του οργανισμού, στην προώθηση της ανάπτυξης του όγκου και της ΚΠΣ, στα νεοπλάσματα που διαθέτουν μεταλλαγές του γονιδίου KRAS. Το φαινόμενο αυτό καθοδηγείται από την IL-1β των μυελοειδών κυττάρων του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και από την πρωτεογλυκάνη Versican που παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία έναντι της κακοήθους πλευριτικής συλλογής είναι συμπτωματική και οι έρευνες για την ανάπτυξη παραγόντων που δρουν επιτυχώς έναντι των καρκίνων με μεταλλαγές του γονιδίου KRAS βρίσκονται ακόμα σε πρώιμο στάδιο. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι η παρεμπόδιση της ενεργοποίησης του μονοπατιού του NF-κΒ στα κύτταρα του όγκου και των μακροφάγων του ξενιστή, μέσω της αναστολής της IL-1β ή του υποδοχέα της Versican TLR2 αντίστοιχα, δύναται να αποτελεί στόχο για τη θεραπεία της ΚΠΣ καθώς και για την αντιμετώπιση του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα αυτού καθεαυτόν.
Για να επαληθεύσουμε την υπόθεσή μας, χρησιμοποιήσαμε έναν πρωτεϊνικό αναστολέα της IL-1β που ονομάζεται isunakinra, έναν αναστολέα των TLR1/2 και καρκινικά κύτταρα και μακροφάγα σταθερά διαμολυσμένα με ένα πλασμίδιο αναφοράς το οποίο κωδικοποιεί το γονίδιο της λουσιφεράσης υπό τον έλεγχο του NF-κΒ.
Οι αναστολείς ήταν επιτυχείς στην ελάττωση τόσο της ενεργοποίησης της σηματοδότησης του NF-κΒ όσο και της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων in vitro, όπως επαληθεύτηκε από τις μετρήσεις βιοφωταύγειας και πολλαπλασιασμού που επιτεύχθηκαν στα κύτταρα αυτά, αντίστοιχα. Όταν τα καρκινικά κύτταρα εγχύθηκαν στην υπεζωκοτική κοιλότητα ποντικών που είχαν λάβει τον αναστολέα isunakinra, παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση της ενεργοποίησης του NF-κΒ στην θωρακική τους περιοχή, αλλά και του συσσωρευμένου υγρού σε σχέση με τους ποντικούς που έλαβαν ορό. Ομοίως, καθημερινές ενέσεις με isunakinra σε μοντέλα ετεροτοπικής έγχυσης καρκινικών κυττάρων, είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους του πρωτοπαθούς όγκου, αλλά και του αριθμού των πνευμονικών μεταστάσεων σε σχέση με τους αντίστοιχους μάρτυρες. Τέλος, σε μοντέλο χημικής καρκινογένεσης παρατηρή-
θηκε τάση ελάττωσης του σχηματισμού αδενοκαρκινωμάτων μετά από χορήγηση του αναστολέα της IL-1β.
Τα αποτελέσματα αυτά είναι ενδεικτικά της αποτελεσματικότητας μίας δυνητικής θεραπείας έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα και της κακοήθους πλευριτικής συλλογής, μέσω της διακοπής της αλληλεπίδρασης μεταξύ των κυττάρων του όγκου και των μυελοειδών κυττάρων του οργανισμού. |
| author2 |
Skiadas, Georgios |
| author_facet |
Skiadas, Georgios Σκιαδάς, Γεώργιος |
| author |
Σκιαδάς, Γεώργιος |
| author_sort |
Σκιαδάς, Γεώργιος |
| title |
Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| title_short |
Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| title_full |
Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| title_fullStr |
Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| title_full_unstemmed |
Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| title_sort |
μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της il-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/23804 |
| work_keys_str_mv |
AT skiadasgeōrgios meletētēsanastolēstoumonopatioutēsil1bstēnkarkinogenesēkaitēmetastasē AT skiadasgeōrgios studyoftheinhibitionoftheil1bsignalingpathwayincarcinogenesisandmetastasis |
| _version_ |
1771297224396898304 |
| spelling |
nemertes-10889-238042022-11-10T04:35:56Z Μελέτη της αναστολής του μονοπατιού της IL-1β στην καρκινογένεση και τη μετάσταση Study of the inhibition of the IL-1β signaling pathway in carcinogenesis and metastasis Σκιαδάς, Γεώργιος Skiadas, Georgios Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Κακοήθης πλευριτική συλλογή Ιντερλευκίνη-1β Lung adenocarcinoma Malignant pleural effusion Interleukin-1β NF-κΒ Η κακοήθης πλευριτική συλλογή (ΚΠΣ) αναφέρεται στη συσσώρευση υγρού και κακοήθων κυττάρων στην υπεζωκοτική κοιλότητα που περιβάλλει τους πνεύμονες και αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για τους ασθενείς που πάσχουν από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου μας έχουν αναδείξει το ρόλο της ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κΒ) των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων του οργανισμού, στην προώθηση της ανάπτυξης του όγκου και της ΚΠΣ, στα νεοπλάσματα που διαθέτουν μεταλλαγές του γονιδίου KRAS. Το φαινόμενο αυτό καθοδηγείται από την IL-1β των μυελοειδών κυττάρων του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και από την πρωτεογλυκάνη Versican που παράγεται από τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία έναντι της κακοήθους πλευριτικής συλλογής είναι συμπτωματική και οι έρευνες για την ανάπτυξη παραγόντων που δρουν επιτυχώς έναντι των καρκίνων με μεταλλαγές του γονιδίου KRAS βρίσκονται ακόμα σε πρώιμο στάδιο. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι η παρεμπόδιση της ενεργοποίησης του μονοπατιού του NF-κΒ στα κύτταρα του όγκου και των μακροφάγων του ξενιστή, μέσω της αναστολής της IL-1β ή του υποδοχέα της Versican TLR2 αντίστοιχα, δύναται να αποτελεί στόχο για τη θεραπεία της ΚΠΣ καθώς και για την αντιμετώπιση του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα αυτού καθεαυτόν. Για να επαληθεύσουμε την υπόθεσή μας, χρησιμοποιήσαμε έναν πρωτεϊνικό αναστολέα της IL-1β που ονομάζεται isunakinra, έναν αναστολέα των TLR1/2 και καρκινικά κύτταρα και μακροφάγα σταθερά διαμολυσμένα με ένα πλασμίδιο αναφοράς το οποίο κωδικοποιεί το γονίδιο της λουσιφεράσης υπό τον έλεγχο του NF-κΒ. Οι αναστολείς ήταν επιτυχείς στην ελάττωση τόσο της ενεργοποίησης της σηματοδότησης του NF-κΒ όσο και της βιωσιμότητας των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων in vitro, όπως επαληθεύτηκε από τις μετρήσεις βιοφωταύγειας και πολλαπλασιασμού που επιτεύχθηκαν στα κύτταρα αυτά, αντίστοιχα. Όταν τα καρκινικά κύτταρα εγχύθηκαν στην υπεζωκοτική κοιλότητα ποντικών που είχαν λάβει τον αναστολέα isunakinra, παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση της ενεργοποίησης του NF-κΒ στην θωρακική τους περιοχή, αλλά και του συσσωρευμένου υγρού σε σχέση με τους ποντικούς που έλαβαν ορό. Ομοίως, καθημερινές ενέσεις με isunakinra σε μοντέλα ετεροτοπικής έγχυσης καρκινικών κυττάρων, είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους του πρωτοπαθούς όγκου, αλλά και του αριθμού των πνευμονικών μεταστάσεων σε σχέση με τους αντίστοιχους μάρτυρες. Τέλος, σε μοντέλο χημικής καρκινογένεσης παρατηρή- θηκε τάση ελάττωσης του σχηματισμού αδενοκαρκινωμάτων μετά από χορήγηση του αναστολέα της IL-1β. Τα αποτελέσματα αυτά είναι ενδεικτικά της αποτελεσματικότητας μίας δυνητικής θεραπείας έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα και της κακοήθους πλευριτικής συλλογής, μέσω της διακοπής της αλληλεπίδρασης μεταξύ των κυττάρων του όγκου και των μυελοειδών κυττάρων του οργανισμού. Malignant pleural effusion (MPE) refers to the accumulation of fluid and malignant cells into the pleural cavity that surrounds the lungs, and constitutes a negative prognostic factor for patients suffering from lung adenocarcinoma. Previous studies of our lab have highlighted a role for Nuclear Factor - κΒ (NF-κΒ) activation in cancer cells and host macrophages in promoting tumor development and MPE formation in Kras-mutant tumors. This mechanism was found to be driven by the provision of IL-1β by the myeloid cells of the tumor microenvironment and the proteoglycan Versican produced by the tumor cells. Treatments against MPE are symptomatic and research concerning the development of successful agents against KRAS-mutant tumors are still at an early stage. As a result, we hypothesized that the obstruction of NF-κΒ activation in tumor cells and host macrophages, through the inhibition of IL-1β and TLR1/2 respectively, may exhibit favorable effects concerning the inhibition of pleural fluid accumulation and the development of lung adenocarcinoma per se. To evaluate our hypothesis, we utilized a protein inhibitor of IL-1β called isunakinra, a TLR1/2 inhibitor and cancer cell lines and macrophages stably transfected with a reporter plasmid which encodes the luciferase gene under the control of NF-κΒ. The inhibitors were successful in the elimination of both the activation of NF-κΒ signaling and the viability of Kras-mutant cancer cells and macrophages in vitro, as exhibited by the bioluminescence and proliferation measurements taken for these cells, respectively. When cancer cells were injected into the pleural cavities of mice that had been treated with isunakinra, a significant decrease of the activation of NF-κΒ signaling in the thoracic area of these mice and of the pleural fluid volume was observed. Similarly, daily isunakinra injections in flank heterotopic tumor models resulted in the reduction of the volume of the primary tumor and of the number of pulmonary metastases, compared to placebo groups. Lastly, a chemically-induced lung carcinogenesis model showed a decreasing trend in the formation of lung adenocarcinomas after the administration of the inhibitor of IL-1β in a preventive or a regressive fashion. These results are representative of the efficiency of a potential treatment against lung adenocarcinoma and malignant pleural effusion, through the elimination of the interaction between tumor and host-myeloid cells. 2022-11-09T07:45:55Z 2022-11-09T07:45:55Z 2021-08-27 https://hdl.handle.net/10889/23804 gr application/pdf |
