Σύνθεση μονοκαρβονυλικών παραγώγων της κουρκουμίνης και μελέτη της βιολογικής τους δράσης ως αναστολείς της συσσωμάτωσης του Αβ-αμυλοειδούς πεπτιδίου της νόσου Alzheimer

• Κύριος συγγραφέας: Νιγιάννη, Γεωργία
• Άλλοι συγγραφείς: Nigianni, Georgia
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2022
• Θέματα: Νόσος Αλτσχάιμερ; Αμυλοειδής πλάκες; Κουρκουμινοειδή; Πυραζολοπιριδίνες; ΝΕΠ (Νεπριλυσίνη); Alzheimer; Amyloid plaques; Curcuminoids; Pyrazolopiridine; NEP (Neprilysin)

Στη παρούσα μεταπτυχιακή εργασία πραγματοποιείται η σύνθεση οργανικών ενώσεων για τη μελέτη της νόσου Alzheimer (ΝΑ). Η νόσος Alzheimer (ΝΑ) αποτελεί τη συχνότερη αιτία άνοιας και είναι υπεύθυνη για τις περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις άνοιας Ένα από τα χαρακτηριστικά της νόσου αυτής είναι η διακοπή της επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων, με συνέπεια τη συρρίκνωση του εγκεφάλου μέσω εκφυλισμού και την απώλεια των νευρικών κυττάρων που οδηγούν σε συμπτώματα όπως είναι η απώλεια μνήμης, ο αποπροσανατολισμός χωρικά και χρονικά, οι διαταραχές του λόγου και της επικοινωνίας κ.α. Η νόσος Alzheimer (NA) είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, η οποία οφείλεται σε ένα πλήθος δυσλειτουργιών. Ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της αιτιοπαθολογίας της νόσου είναι η ύπαρξη αμυλοειδών πλακών που σχηματίζονται από τον πολυμερισμό και τη συσσωμάτωση του Αβ-αμυλοειδούς πεπτιδίου, το οποίο προέρχεται από την πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP, amyloid precursor protein). Κατά συνέπεια, η αναστολή του πολυμερισμού και της συσσωμάτωσης του Αβ-αμυλοειδούς πεπτιδίου μπορεί να αποτελέσει, και μελετάται έντονα, ως ένας από τους πιθανούς θεραπευτικούς στόχους ενάντια στην ΝΑ. Επιπλέον, ενώσεις με υψηλή συγγένεια με τις αμυλοειδείς πλάκες θα μπορούσαν να μελετηθούν ως πιθανά διαγνωστικά μόρια μέσω οπτικών ή ραδιοδιαγνωστικών μεθόδων.Τέλος, πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει τον πιθανό προστατευτικό ρόλο της Νεπριλυσίνης (ΝΕΠ) ενός αποικοδομητικού ενζύμου ικανού να αποδομεί το αμυλοειδές Αβ. Άρα σχετική αύξηση των επιπέδων ΝΕΠ θα μπορούσε να οδηγήσει σε πρόληψη ή/και προστασία κατά της νόσου. Η παρούσα μελέτη πραγματεύεται τη σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση παραγώγων της κουρκουμίνης, ένα φυσικό προϊόν με πολλές ευεργετικές δράσεις, το οποίο όμως μεταβολίζεται ταχέως και εμφανίζει περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα. Έτσι ο πρώτος στόχος είναι η σύνθεση μονοκαραβονυλικών αναλόγων κουρκουμινών ώστε να μελετηθεί η διαφορά της δραστικότητάς τους σε σχέση με τα αντίστοιχα κουρκουμινοειδή που ήδη έχουν μελετηθεί. Ο λόγος της επιλογής αυτών των μορίων είναι ότι στα αντίστοιχα μονοκαρβονυλο-ανάλογα κουρκουμινοειδών ενώσεων η ταυτομέρεια κετόνης-ενόλης δεν υφίσταται και συνεπώς πιστεύεται ότι θα μεταβολίζονται με βραδύτερο ρυθμό. Ο δεύτερος στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η βιολογική αξιλόγηση ετεροκυκλικών μορίων με βάση τις πυραζολοπυριδίνες ως αποτέλεσμα κυκλοποίησης των αντίστοιχων μονοκαβονυλικών κουρκουμινοειδών και α,β ακόρεστων καρβονυλικών ενώσεων. Αντιπροσωπευτικά πειράματα για την πιθανή συγγένεια των μορίων με τις αμυλοειδείς πλάκες, της δράσης τους στα επίπεδα της NEP(Neprilysin, Νεπριλυσίνη) και τέλος, την ικανότητα αναστολής του πολυμερισμού του Αβ-αμυλοειδούς πεπτιδίου έδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα ώστε να μας οδηγούν στη ανάδειξη των πυραζολοπυριδίνών ως ενώσεις-οδηγούς για περαιτέρω μελέτη.