| Περίληψη: | Από την ανακάλυψη της ινσουλίνης ως τη μοναδική θεραπεία για το σακχαρώδη διαβήτη έχουν γίνει συνεχή άλματα για τη βελτίωση της συνολικής θεραπείας. Παρά τις βελτιώσεις η χημική και οικονομική διαδρομή για την ινσουλίνη δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα. Τα παράγωγα ινσουλίνης είναι σχεδιασμένα έτσι ώστε να διατηρούν τα απαραίτητα δομικά χαρακτηριστικά του μορίου και να είναι βιολογικά ενεργά. Παράγονται με τεχνική ανασυνδυασμένου DNA και με χημική σύνθεση. Αν και οι ανασυνδυασμένες μέθοδοι είναι πολύ επιτυχημένες έχουν μεγάλο κόστος και αντιμετωπίζουν ένα σημαντικό περιορισμό στην τροποποίηση του μορίου της ινσουλίνης, καθώς επιτρέπονται μόνο τα είκοσι φυσικά αμινοξέα για το σχηματισμό νέου σκευάσματος. Από την άλλη η χημική σύνθεση είναι λιγότερο δαπανηρή και πραγματοποιείται με απλές χημικές μεθόδους. Το σημαντικότερο επιτρέπει την ενσωμάτωση ενός ευρέος φάσματος μη φυσικών αμινοξέων και άλλες χημικές τροποποιήσεις στο μόριο. Ως εκ τούτου επιτρέπεται η πλήρης διερεύνηση της φαρμακευτικής χημείας της ινσουλίνης.
Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση παραγώγων ινσουλίνης με μεθόδους πεπτιδικής χημείας. Σαν πρόδρομα μόρια ινσουλίνης χρησιμοποιήθηκαν συνθετικές μινι-προϊνσουλίνες εκ των οποίων ορισμένες ήταν αντίστροφες. Οι μινι-προϊνσουλίνες διέφεραν μεταξύ τους στο πεπτίδιο C ώστε μετά την ολοκλήρωση της αλυσίδας και το σχηματισμό των γεφυρών θείου να προκύψουν τα αντίστοιχα παράγωγα ινσουλίνης. Μέχρι να ληφθούν τα παράγωγα ακολουθήθηκαν κάποια βήματα, απαραίτητα για την επίτευξη του στόχου.
Δεδομένου ότι η ινσουλίνη περιλαμβάνει στο μόριο της τρείς δισουλφιδικές γέφυρες έπρεπε πρώτα να βρεθεί το καταλληλότερο σχήμα προστασίας των Cys και οι βέλτιστες συνθήκες για το σχηματισμό τους, καθώς έχουν καθοριστική σημασία για τη βιολογική της δράση. Οποιαδήποτε παραλλαγή ή απουσία τους επηρεάζει τη συνολική βιοδραστικότητα. Ακολούθως συντέθηκαν οι αλυσίδες μινι-προϊνσουλίνης αντίστροφης και μη και αφού αναδιπλώθηκαν οι σωστοί δισουλφιδικοί δεσμοί (πραγματοποιήθηκε ταυτοποίηση) λήφθηκαν τα αντίστοιχα παράγωγα ινσουλίνης κατόπιν ενζυμικής κατεργασίας.
|
|---|
