Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της
Από την ανακάλυψη της ινσουλίνης ως τη μοναδική θεραπεία για το σακχαρώδη διαβήτη έχουν γίνει συνεχή άλματα για τη βελτίωση της συνολικής θεραπείας. Παρά τις βελτιώσεις η χημική και οικονομική διαδρομή για την ινσουλίνη δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα. Τα παράγωγα ινσουλίνης είναι σχεδιασμένα έτσι ώστε να...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2022
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/23993 |
| id |
nemertes-10889-23993 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Πεπτιδική σύνθεση σε στερεά φάση Fmoc/tBu μεθοδολογία Δισουλφιδικοί δεσμοί CLTR-Cl ρητίνη Ορθογωνική προστασία Ινσουλίνη Προϊνσουλίνη Παράγωγα ινσουλίνης Σακχαρώδης διαβήτης Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS) Fmoc/tBu methodology Disulfide bonds CLTR-Cl resin Orthogonal protection Insulin Proinsulin Insulin derivatives Diabetes mellitus |
| spellingShingle |
Πεπτιδική σύνθεση σε στερεά φάση Fmoc/tBu μεθοδολογία Δισουλφιδικοί δεσμοί CLTR-Cl ρητίνη Ορθογωνική προστασία Ινσουλίνη Προϊνσουλίνη Παράγωγα ινσουλίνης Σακχαρώδης διαβήτης Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS) Fmoc/tBu methodology Disulfide bonds CLTR-Cl resin Orthogonal protection Insulin Proinsulin Insulin derivatives Diabetes mellitus Αναστασίου, Αλεξάνδρα Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| description |
Από την ανακάλυψη της ινσουλίνης ως τη μοναδική θεραπεία για το σακχαρώδη διαβήτη έχουν γίνει συνεχή άλματα για τη βελτίωση της συνολικής θεραπείας. Παρά τις βελτιώσεις η χημική και οικονομική διαδρομή για την ινσουλίνη δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα. Τα παράγωγα ινσουλίνης είναι σχεδιασμένα έτσι ώστε να διατηρούν τα απαραίτητα δομικά χαρακτηριστικά του μορίου και να είναι βιολογικά ενεργά. Παράγονται με τεχνική ανασυνδυασμένου DNA και με χημική σύνθεση. Αν και οι ανασυνδυασμένες μέθοδοι είναι πολύ επιτυχημένες έχουν μεγάλο κόστος και αντιμετωπίζουν ένα σημαντικό περιορισμό στην τροποποίηση του μορίου της ινσουλίνης, καθώς επιτρέπονται μόνο τα είκοσι φυσικά αμινοξέα για το σχηματισμό νέου σκευάσματος. Από την άλλη η χημική σύνθεση είναι λιγότερο δαπανηρή και πραγματοποιείται με απλές χημικές μεθόδους. Το σημαντικότερο επιτρέπει την ενσωμάτωση ενός ευρέος φάσματος μη φυσικών αμινοξέων και άλλες χημικές τροποποιήσεις στο μόριο. Ως εκ τούτου επιτρέπεται η πλήρης διερεύνηση της φαρμακευτικής χημείας της ινσουλίνης.
Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση παραγώγων ινσουλίνης με μεθόδους πεπτιδικής χημείας. Σαν πρόδρομα μόρια ινσουλίνης χρησιμοποιήθηκαν συνθετικές μινι-προϊνσουλίνες εκ των οποίων ορισμένες ήταν αντίστροφες. Οι μινι-προϊνσουλίνες διέφεραν μεταξύ τους στο πεπτίδιο C ώστε μετά την ολοκλήρωση της αλυσίδας και το σχηματισμό των γεφυρών θείου να προκύψουν τα αντίστοιχα παράγωγα ινσουλίνης. Μέχρι να ληφθούν τα παράγωγα ακολουθήθηκαν κάποια βήματα, απαραίτητα για την επίτευξη του στόχου.
Δεδομένου ότι η ινσουλίνη περιλαμβάνει στο μόριο της τρείς δισουλφιδικές γέφυρες έπρεπε πρώτα να βρεθεί το καταλληλότερο σχήμα προστασίας των Cys και οι βέλτιστες συνθήκες για το σχηματισμό τους, καθώς έχουν καθοριστική σημασία για τη βιολογική της δράση. Οποιαδήποτε παραλλαγή ή απουσία τους επηρεάζει τη συνολική βιοδραστικότητα. Ακολούθως συντέθηκαν οι αλυσίδες μινι-προϊνσουλίνης αντίστροφης και μη και αφού αναδιπλώθηκαν οι σωστοί δισουλφιδικοί δεσμοί (πραγματοποιήθηκε ταυτοποίηση) λήφθηκαν τα αντίστοιχα παράγωγα ινσουλίνης κατόπιν ενζυμικής κατεργασίας. |
| author2 |
Anastasiou, Alexandra |
| author_facet |
Anastasiou, Alexandra Αναστασίου, Αλεξάνδρα |
| author |
Αναστασίου, Αλεξάνδρα |
| author_sort |
Αναστασίου, Αλεξάνδρα |
| title |
Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| title_short |
Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| title_full |
Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| title_fullStr |
Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| title_full_unstemmed |
Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| title_sort |
βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/23993 |
| work_keys_str_mv |
AT anastasioualexandra beltiōsēmethodōnsynthesēsinsoulinēskaiparagōgōntēs AT anastasioualexandra improvingmethodsofsynthesisofinsulinanditsderivatives |
| _version_ |
1771297361611456512 |
| spelling |
nemertes-10889-239932022-11-16T04:40:09Z Βελτίωση μεθόδων σύνθεσης ινσουλίνης και παραγώγων της Improving methods of synthesis of insulin and its derivatives Αναστασίου, Αλεξάνδρα Anastasiou, Alexandra Πεπτιδική σύνθεση σε στερεά φάση Fmoc/tBu μεθοδολογία Δισουλφιδικοί δεσμοί CLTR-Cl ρητίνη Ορθογωνική προστασία Ινσουλίνη Προϊνσουλίνη Παράγωγα ινσουλίνης Σακχαρώδης διαβήτης Solid Phase Peptide Synthesis (SPPS) Fmoc/tBu methodology Disulfide bonds CLTR-Cl resin Orthogonal protection Insulin Proinsulin Insulin derivatives Diabetes mellitus Από την ανακάλυψη της ινσουλίνης ως τη μοναδική θεραπεία για το σακχαρώδη διαβήτη έχουν γίνει συνεχή άλματα για τη βελτίωση της συνολικής θεραπείας. Παρά τις βελτιώσεις η χημική και οικονομική διαδρομή για την ινσουλίνη δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα. Τα παράγωγα ινσουλίνης είναι σχεδιασμένα έτσι ώστε να διατηρούν τα απαραίτητα δομικά χαρακτηριστικά του μορίου και να είναι βιολογικά ενεργά. Παράγονται με τεχνική ανασυνδυασμένου DNA και με χημική σύνθεση. Αν και οι ανασυνδυασμένες μέθοδοι είναι πολύ επιτυχημένες έχουν μεγάλο κόστος και αντιμετωπίζουν ένα σημαντικό περιορισμό στην τροποποίηση του μορίου της ινσουλίνης, καθώς επιτρέπονται μόνο τα είκοσι φυσικά αμινοξέα για το σχηματισμό νέου σκευάσματος. Από την άλλη η χημική σύνθεση είναι λιγότερο δαπανηρή και πραγματοποιείται με απλές χημικές μεθόδους. Το σημαντικότερο επιτρέπει την ενσωμάτωση ενός ευρέος φάσματος μη φυσικών αμινοξέων και άλλες χημικές τροποποιήσεις στο μόριο. Ως εκ τούτου επιτρέπεται η πλήρης διερεύνηση της φαρμακευτικής χημείας της ινσουλίνης. Στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση παραγώγων ινσουλίνης με μεθόδους πεπτιδικής χημείας. Σαν πρόδρομα μόρια ινσουλίνης χρησιμοποιήθηκαν συνθετικές μινι-προϊνσουλίνες εκ των οποίων ορισμένες ήταν αντίστροφες. Οι μινι-προϊνσουλίνες διέφεραν μεταξύ τους στο πεπτίδιο C ώστε μετά την ολοκλήρωση της αλυσίδας και το σχηματισμό των γεφυρών θείου να προκύψουν τα αντίστοιχα παράγωγα ινσουλίνης. Μέχρι να ληφθούν τα παράγωγα ακολουθήθηκαν κάποια βήματα, απαραίτητα για την επίτευξη του στόχου. Δεδομένου ότι η ινσουλίνη περιλαμβάνει στο μόριο της τρείς δισουλφιδικές γέφυρες έπρεπε πρώτα να βρεθεί το καταλληλότερο σχήμα προστασίας των Cys και οι βέλτιστες συνθήκες για το σχηματισμό τους, καθώς έχουν καθοριστική σημασία για τη βιολογική της δράση. Οποιαδήποτε παραλλαγή ή απουσία τους επηρεάζει τη συνολική βιοδραστικότητα. Ακολούθως συντέθηκαν οι αλυσίδες μινι-προϊνσουλίνης αντίστροφης και μη και αφού αναδιπλώθηκαν οι σωστοί δισουλφιδικοί δεσμοί (πραγματοποιήθηκε ταυτοποίηση) λήφθηκαν τα αντίστοιχα παράγωγα ινσουλίνης κατόπιν ενζυμικής κατεργασίας. From the discovery of insulin as the only cure for diabetes, there have been continuous leaps and bounds to improve the overall cure. Despite the improvements, the chemical and economic pathway for insulin has not yet been developed. Insulin derivatives are designed to retain the necessary structural features of the molecule and to be biologically active. They are produced by recombinant DNA technique and by chemical synthesis. Although recombinant methods can be very successful, they are costly and face a significant limitation in modifying the insulin molecule, as only the twenty natural amino acids are allowed for the design of a new formulation. On the other hand, chemical synthesis is less expensive and can be performed by simple chemical methods. Most importantly, it allows the incorporation of a wide range of non-natural amino acids and other chemical modifications into the molecule. Therefore, a full investigation of the pharmaceutical chemistry of insulin is allowed. The aim of the present dissertation was the synthesis of insulin derivatives by peptide chemistry methods. Synthetic mini-proinsulins were used as insulin precursors, some of which were inverse. Mini-proinsulins differed from each other in peptide C so that after the completion of the chain and the formation of sulfur bridges the corresponding insulin derivatives are obtained. Until the derivatives are obtained, some steps were taken, necessary to achieve the goal. Since insulin contains three disulfide bridges in its molecule, the most appropriate form of Cys protection and the optimal conditions for their formation had to be found first, as they are crucial for its biological action. Any variation or absence of them affects the overall bioactivity. The reverse and non-reverse mini-proinsulin chains were then synthesized and after the correct disulfide bonds were folded (identification performed) the corresponding insulin derivatives were obtained by enzymatic treatment. 2022-11-15T12:22:31Z 2022-11-15T12:22:31Z 2022-04-01 https://hdl.handle.net/10889/23993 gr application/pdf |
