Βιοχημική και κυτταρική μελέτη των λειτουργικών ιδιοτήτων και της έκφρασης ενζύμων και υποδοχέων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό του υαλουρονικού (ΗΑ) στον καρκίνο του μαστού

• Κύριος συγγραφέας: Κοκορέτσης, Δημήτρης
• Άλλοι συγγραφείς: Kokoretsis, Dimitris
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2022
• Θέματα: Καρκίνος του μαστού; Εξωκυττάριος χώρος; Υαλουρονικό οξύ; Θειωμένο υαλουρονικό οξύ; Οιστρογονοϋποδοχέας; Breast cancer; TNBC; Extracellular matrix (ΕCM); Hyaluronan; Sulfated hyaluronan; Estrogen receptors; EGFR; JAK2; HASes; HYALs; CD44

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί μια από τις σημαντικότερες αιτίες θανάτου των γυναικών σε παγκόσμιο επίπεδο. Πρόκειται για νεοπλασία με υψηλό βαθμό διαφοροποίησης ως προς την πρόγνωση και την θεραπεία, ενώ η εξέλιξη της καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από βιομόρια του εξωκυττάριου χώρου (extracellular matrix, ECM). Σημαντικό ρόλο τόσο στην ανάπτυξη όσο και στην μετέπειτα εξέλιξη της νόσου διαδραματίζει ένα από́ τα κυριότερα μακρομόρια του ECM, το υαλουρονικό οξύ (HA). Πρόκειται για μια γραμμική́ γλυκοζαμινογλυκάνη (GAG) που αποτελείται από επαναλαμβανόμενες δισακχαριτικές υπομονάδες D-γλυκουρονικού οξέος και Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης. Το ΗΑ παράγεται από́ τρεις συνθάσες (HAS1, HAS2, HAS3), ο οποίες συνθέτουν ΗΑ διαφορετικών μοριακών μεγεθών και αποικοδομούνται από τις υαλουρονιδάσες (HYALs). Το ΗΑ μπορεί και ρυθμίζει το μικροπεριβάλλον του όγκου μέσω της αλληλεπίδρασής του με συγκεκριμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων, όπως ο CD44, ενεργοποιώντας έτσι ενδοκυτταρικά μονοπάτια μεταγωγής σήματος που προάγουν έναν κακοήθη φαινότυπο. Για τον λόγο αυτό, αρχικά, κρίθηκε σημαντική η μελέτη της έκφρασης ενζύμων και υποδοχέων που σχετίζονται με το ΗΑ σε ασθενείς με διαφορετικούς υποτύπους καρκίνου του μαστού, οι οποίοι υποβάλλονται ή όχι σε θεραπεία, προκειμένου να διερευνηθεί η επίδραση της έκφρασής τους στην επιβίωση των ασθενών, καθώς και η προγνωστική σημασία τους. Η μελέτη βασίστηκε στο αρχικό στάδιο στην χρήση των βάσεων δεδομένων Oncomine, Kaplan-Meier, Pan-Cancer, ROC-plotter, από τις οποίες εξάγονται δεδομένα από ιστούς ασθενών. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο βιοπληροφορικής STRING μέσω του οποίου διερευνήθηκαν τα δίκτυα αλληλεπίδρασης των ίδιων μορίων με σκοπό την εύρεση αλληλεπιδρώντων μορίων σε αυτά τα δίκτυα. Στη συνέχεια εκτιμήθηκαν πειραματικά σε επίπεδο κυτταρικής μελέτης οι αλλαγές που προκλήθηκαν στη μορφολογία και στην προσκολλητική ικανότητα καρκινικών κυττάρων μαστού διαφορετικού προφίλ έκφρασης του οιστρογονοϋποδοχέα α (ERα), στα καρκινικά κύτταρα μαστού MCF7 (ERα+) και στα MDA-MB-231 (ERα-), έπειτα από την αναστολή των μορίων JAK2 και EGFR και την προσθήκη μη θειωμένου HA και θειωμένου ΗΑ (s-HA) μοριακού μεγέθους 50-kDa. Επίσης, μελετήθηκε η επίδραση της αναστολής των JAK2 και EGFR και της προσθήκης των μορίων ΗΑ στην έκφραση των HAS2, HAS3, CD44, HYAL1, HYAL2 και ΖΕΒ1. Τα δεδομένα από την ανάλυση in silico έδειξαν πως η έκφραση του γονιδίου της HAS2 είναι υψηλή στον καρκίνο του μαστού. Επίσης, η υψηλή έκφραση των HAS2, HAS3, HYAL1 και HYAL2 σχετίζεται με κακή πρόγνωση όσον αφορά την υποτροπή ασθενών με TNBC υπότυπο. Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση των HAS3, HYAL1 και HYAL2 φαίνεται να έχει προγνωστική σημασία στην ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία και την μετέπειτα πορεία της νόσου σε ασθενείς με TNBC υπότυπο. Από τις in vitro πειραματικές μελέτες, προέκυψε πως το s-HA και η αναστολή της JAK2 κινάσης εμφανίζουν σημαντική επίδραση, αυξάνοντας την σφαιρικότητα (circularity) των μεσεγχυματικών MDA-MB-231 κυττάρων. Επιπλέον, το s-HA εμφανίζει σημαντική επίδραση αυξάνοντας την προσκολλητική ικανότητα των καρκινικών κυττάρων. Ωστόσο, τα μόρια του ΗΑ φαίνεται πως μειώνουν την επίδραση που έχει η αναστολή του EGFR στην προσκόλληση των κυττάρων. Τέλος, τα μόρια ΗΑ και η αναστολή των EGFR και JAK2 φαίνεται πως επιδρούν διαφορετικά ως ρυθμιστές της έκφρασης των γονιδίων που μελετήθηκαν, με το s-HA και την αναστολή του JAK2 να έχουν σημαντική επίδραση οδηγώντας στην μείωση της έκφραση των HAS2 και HYAL1 στα MDA-MB-231.