Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης
Η ελονοσία είναι μια μολυσματική ασθένεια που οφείλεται κυρίως στο παράσιτο Plasmodium Falciparum, και αποτελεί μάστιγα, που εμφανίζεται στο επίκεντρο της ερευνητικής κοινότητας, προκαλώντας περίπου 400.000 θανάτους ετησίως. Το πιο αποτελεσματικό φάρμακο που έχει βρεθεί έως σήμερα είναι η αρτεμισινί...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2022
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/24034 |
| id |
nemertes-10889-24034 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nemertes-10889-240342022-11-17T04:34:25Z Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης Synthesis of novel antimalarial conjugates of artemisinine Βαμβουκάκη, Γεωργία Vamvoukaki, Georgia Ελονοσία Ανθεκτικότητα στη θεραπεία Αρτεμισινίνη Υβρίδια Φθοροκινολόνες Σιπροφλοξασίνη Νορφλοξασίνη 7-χλωροκινολίνη Malaria Plasmodium falciparum Drug resistance Artemisinine Hybrids Fluoroquinolones Ciprofloxacin Norfloxacin 7-chloroquinoline Η ελονοσία είναι μια μολυσματική ασθένεια που οφείλεται κυρίως στο παράσιτο Plasmodium Falciparum, και αποτελεί μάστιγα, που εμφανίζεται στο επίκεντρο της ερευνητικής κοινότητας, προκαλώντας περίπου 400.000 θανάτους ετησίως. Το πιο αποτελεσματικό φάρμακο που έχει βρεθεί έως σήμερα είναι η αρτεμισινίνη (ART), η οποία χορηγείται με τη μορφή συνδυαστικής θεραπείας. Ωστόσο, η εμφάνιση κάποιων ανθεκτικών στελεχών του παρασίτου τελευταία στην ART, έχει προκαλέσει την ανησυχία της επιστημονικής κοινότητας. Μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική, που θα μπορούσε να περιορίσει τα φαινόμενα ανθεκτικότητας και είναι ελπιδοφόρα για τη θεραπεία των πολυπαραγοντικών ασθενειών, όπως η ελονοσία, είναι η μοριακή υβριδοποίηση. Τα υβρίδια, συνδυάζουν φαρμακοφόρες ομάδες βιοδραστικών μορίων που δρουν σε διαφορετικούς στόχους της ίδιας ασθένειας, επιτυγχάνοντας έτσι αυξημένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τα μητρικά φάρμακα. Ανατρέχοντας στη βιβλιογραφία, διαπιστώθηκε ότι η σιπροφλοξασίνη (CPX), εμφανίζει ήπια ανθελονοσιακή δράση, η οποία βελτιώνεται δραματικά, όταν υβριδοποιηθεί με ακριδίνη ή 7-χλωροκινολίνη (7-CQ). Με βάση τα ανωτέρω και στο πλαίσιο της παρούσας διπλωματικής εργασίας, συνθέσαμε μια σειρά 18 πρωτότυπων υβριδικών μορίων και 21 ενδιάμεσων, με πιθανή ανθελονοσιακή δράση, με συνδυασμό των φαρμακοφόρων δομών της ART, της CPX ή της νορφλοξασίνης (NRX) και της 7-CQ με τρόπο κατάλληλο για την εξαγωγή συμπερασμάτων μετά από μελέτη συσχετισμού δομής-βιολογικής δράσης (SARS). Η προκαταρκτική αξιολόγησή τους έναντι της ανθεκτικής σειράς P. Falciparum FcB1/ Colombia, έδειξε ότι, ο συνδυασμός του σκελετού της ART με αυτόν των φθοροκινολονών, βελτιώνει την δραστικότητα. Μεταξύ αυτών, τα πιο δραστικά υβρίδια ήταν οι εστέρες των CPX/ NRX, σε συνδυασμό με τον σκελετό της αρτεσουνάτης (AS). Malaria is an infectious disease caused by Plasmodium Falciparum (Pf) and is a plague responsible for about 400,000 deaths annually. The most effective drug as for now is artemisinin (ART), which during the last 10 years is administered as combination therapy, according WHO’s suggestions. However, some recent reports for ART resistant Pf strains, alerts the scientific community and new strategies in order to overcome this problem are under development. A very promising strategy, which could reduce the possibility for acquisition of resistance and is suitable for the treatment of multifactorial diseases, such as malaria, is the synthesis of hybrids. Hybrids combine the pharmacophore counterparts of two or more bioactive molecules that act on different targets of the same disease in one molecular entity and contribute to increased efficacy, compared to parent drugs. A recent publication showed that fluoroquinolones, and in particular ciprofloxacin (CPX), exhibit a mild antimalarial activity, which is improved after hybridization with acridine and quinoline pharmacophores. Accordingly, in the context of the present dissertation, we synthesized 18 novel hybrids and 21 intermediates, with potential antimalarial activity, which combine in their skeleta the pharmacophore structures of ART, CPX or norfloxacin (NRX) and 7-chloroquinoline (7-CQ), suitably designed for structure activity relationship studies (SARS). Preliminary evaluation of these compounds against P. Falciparum FcB1/ Colombia resistant strain showed that the combination of ART core with the one of fluoroquinolones substantially improves their activity. Among them the most potent hybrids were the CPX/ NRX esters in combination with the AS core. 2022-11-16T11:29:48Z 2022-11-16T11:29:48Z 2021-11-03 https://hdl.handle.net/10889/24034 gr application/pdf |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Ελονοσία Ανθεκτικότητα στη θεραπεία Αρτεμισινίνη Υβρίδια Φθοροκινολόνες Σιπροφλοξασίνη Νορφλοξασίνη 7-χλωροκινολίνη Malaria Plasmodium falciparum Drug resistance Artemisinine Hybrids Fluoroquinolones Ciprofloxacin Norfloxacin 7-chloroquinoline |
| spellingShingle |
Ελονοσία Ανθεκτικότητα στη θεραπεία Αρτεμισινίνη Υβρίδια Φθοροκινολόνες Σιπροφλοξασίνη Νορφλοξασίνη 7-χλωροκινολίνη Malaria Plasmodium falciparum Drug resistance Artemisinine Hybrids Fluoroquinolones Ciprofloxacin Norfloxacin 7-chloroquinoline Βαμβουκάκη, Γεωργία Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| description |
Η ελονοσία είναι μια μολυσματική ασθένεια που οφείλεται κυρίως στο παράσιτο Plasmodium Falciparum, και αποτελεί μάστιγα, που εμφανίζεται στο επίκεντρο της ερευνητικής κοινότητας, προκαλώντας περίπου 400.000 θανάτους ετησίως. Το πιο αποτελεσματικό φάρμακο που έχει βρεθεί έως σήμερα είναι η αρτεμισινίνη (ART), η οποία χορηγείται με τη μορφή συνδυαστικής θεραπείας. Ωστόσο, η εμφάνιση κάποιων ανθεκτικών στελεχών του παρασίτου τελευταία στην ART, έχει προκαλέσει την ανησυχία της επιστημονικής κοινότητας.
Μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική, που θα μπορούσε να περιορίσει τα φαινόμενα ανθεκτικότητας και είναι ελπιδοφόρα για τη θεραπεία των πολυπαραγοντικών ασθενειών, όπως η ελονοσία, είναι η μοριακή υβριδοποίηση. Τα υβρίδια, συνδυάζουν φαρμακοφόρες ομάδες βιοδραστικών μορίων που δρουν σε διαφορετικούς στόχους της ίδιας ασθένειας, επιτυγχάνοντας έτσι αυξημένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τα μητρικά φάρμακα.
Ανατρέχοντας στη βιβλιογραφία, διαπιστώθηκε ότι η σιπροφλοξασίνη (CPX), εμφανίζει ήπια ανθελονοσιακή δράση, η οποία βελτιώνεται δραματικά, όταν υβριδοποιηθεί με ακριδίνη ή 7-χλωροκινολίνη (7-CQ).
Με βάση τα ανωτέρω και στο πλαίσιο της παρούσας διπλωματικής εργασίας, συνθέσαμε μια σειρά 18 πρωτότυπων υβριδικών μορίων και 21 ενδιάμεσων, με πιθανή ανθελονοσιακή δράση, με συνδυασμό των φαρμακοφόρων δομών της ART, της CPX ή της νορφλοξασίνης (NRX) και της 7-CQ με τρόπο κατάλληλο για την εξαγωγή συμπερασμάτων μετά από μελέτη συσχετισμού δομής-βιολογικής δράσης (SARS). Η προκαταρκτική αξιολόγησή τους έναντι της ανθεκτικής σειράς P. Falciparum FcB1/ Colombia, έδειξε ότι, ο συνδυασμός του σκελετού της ART με αυτόν των φθοροκινολονών, βελτιώνει την δραστικότητα. Μεταξύ αυτών, τα πιο δραστικά υβρίδια ήταν οι εστέρες των CPX/ NRX, σε συνδυασμό με τον σκελετό της αρτεσουνάτης (AS). |
| author2 |
Vamvoukaki, Georgia |
| author_facet |
Vamvoukaki, Georgia Βαμβουκάκη, Γεωργία |
| author |
Βαμβουκάκη, Γεωργία |
| author_sort |
Βαμβουκάκη, Γεωργία |
| title |
Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| title_short |
Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| title_full |
Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| title_fullStr |
Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| title_full_unstemmed |
Σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| title_sort |
σύνθεση πρωτότυπων ανθελονοσιακών συζευγμάτων της αρτεμισινίνης |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24034 |
| work_keys_str_mv |
AT bamboukakēgeōrgia synthesēprōtotypōnanthelonosiakōnsyzeugmatōntēsartemisininēs AT bamboukakēgeōrgia synthesisofnovelantimalarialconjugatesofartemisinine |
| _version_ |
1771297141619163136 |
