| Περίληψη: | Ο κύριος υποδοχέας του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) είναι η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC), μια ετεροδιμερής αιμοπρωτεΐνη, που καταλύει την παραγωγή cGMP, το οποίο με τη σειρά του εμπλέκεται στην μετάδοση σηματοδοτικών μηνυμάτων. Η sGC αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανακάλυψη φαρμάκων αφού εμπλέκεται σε έναν μεγάλο αριθμό φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών διεργασιών. Η πρόοδος που έχει σημειωθεί στην κατανόηση του μηχανισμού ενεργοποίησης της sGC έχει προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων που σχετίζονται με το σηματοδοτικό μονοπάτι του ΝΟ. Πρόσφατα, ανακαλύφθηκαν δύο νέες κατηγορίες ενώσεων, οι διεγέρτες της sGC, που επάγουν τη λειτουργία της με τρόπο ανεξάρτητο από το ΝΟ, αλλά εξαρτώμενο από την παρουσία της αίμης και οι ενεργοποιητές της sGC που δρουν ανεξάρτητα από την αίμη και το ΝΟ.
Ένας μεγάλος αριθμός γνωστών διεγερτών της sGC περιέχουν ένα κατάλληλα υποκατεστημένο δακτύλίο πυραζολο[3,4-b]πυριδίνης ως τμήμα της δομής τους. Επίσης, διάφορες μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας για την ανάπτυξη νέων διεγερτών της sGC έχουν δείξει ότι η παρουσία Ν-υποκατεστημένου πυρραζολικού δακτυλίου είναι κρίσιμη για την αποτελεσματική διέγερση της sGC.
Παρόλο, που ο ακριβής μοριακός μηχανισμός δράσης των διεγερτών παραμένει άγνωστος, το 2013, το Riociguat (Adempas®) έλαβε έγκριση από τον FDA και αποτέλεσε τον πρώτο διεγέρτη sGC για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας θρομβοεμβολική πνευμονικής υπέρτασης.
Με βάση αυτά τα δεδομένα, η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων ενώσεων με πιθανή διεγερτική έναντι της sGC. Ακολουθώντας μια προσέγγιση σχεδιασμού που στηρίχθηκε στην δομή γνωστών προσδετών, σχεδιάσθηκαν νέα μόρια που έφεραν έναν κατάλληλα υποκατεστημένο σκελετό πυραζολο[3,4-c]πυριδιν-7-όνης. Οι νέες ενώσεις διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά που έχουν αποδειχθεί απαραίτητα για τη διέγερση της sGC, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες SAR. Ο δακτύλιος της πυραζολο[3,4-c]πυριδιν-7-όνης δίνει την δυνατότητα επέκτασης της βιβλιοθήκης, είτε μέσω Ν-υποκατάστασης του πυριδινονικού αζώτου, είτε μέσω αντιδράσεων σύζευξης στη θέση C3 του σκελετού
Αναμένεται η βιολογική αξιολόγηση των νέων πυραζολοπυριδινονικών παραγώγων έναντι της sGC.
|
|---|
