Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης
Ο κύριος υποδοχέας του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) είναι η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC), μια ετεροδιμερής αιμοπρωτεΐνη, που καταλύει την παραγωγή cGMP, το οποίο με τη σειρά του εμπλέκεται στην μετάδοση σηματοδοτικών μηνυμάτων. Η sGC αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανακάλυψη φαρμάκω...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2022
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/24148 |
| id |
nemertes-10889-24148 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Διαλυτή γουανυλική κυκλάση Διεγερτές Μονοξείδιο του αζώτου Πυραζολοπυριδινονόνη Soluble guanylyl cyclase Stimulators Nitric oxide Pyrazolopyridinone |
| spellingShingle |
Διαλυτή γουανυλική κυκλάση Διεγερτές Μονοξείδιο του αζώτου Πυραζολοπυριδινονόνη Soluble guanylyl cyclase Stimulators Nitric oxide Pyrazolopyridinone Σγουρός, Αντώνιος Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| description |
Ο κύριος υποδοχέας του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) είναι η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC), μια ετεροδιμερής αιμοπρωτεΐνη, που καταλύει την παραγωγή cGMP, το οποίο με τη σειρά του εμπλέκεται στην μετάδοση σηματοδοτικών μηνυμάτων. Η sGC αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανακάλυψη φαρμάκων αφού εμπλέκεται σε έναν μεγάλο αριθμό φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών διεργασιών. Η πρόοδος που έχει σημειωθεί στην κατανόηση του μηχανισμού ενεργοποίησης της sGC έχει προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων που σχετίζονται με το σηματοδοτικό μονοπάτι του ΝΟ. Πρόσφατα, ανακαλύφθηκαν δύο νέες κατηγορίες ενώσεων, οι διεγέρτες της sGC, που επάγουν τη λειτουργία της με τρόπο ανεξάρτητο από το ΝΟ, αλλά εξαρτώμενο από την παρουσία της αίμης και οι ενεργοποιητές της sGC που δρουν ανεξάρτητα από την αίμη και το ΝΟ.
Ένας μεγάλος αριθμός γνωστών διεγερτών της sGC περιέχουν ένα κατάλληλα υποκατεστημένο δακτύλίο πυραζολο[3,4-b]πυριδίνης ως τμήμα της δομής τους. Επίσης, διάφορες μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας για την ανάπτυξη νέων διεγερτών της sGC έχουν δείξει ότι η παρουσία Ν-υποκατεστημένου πυρραζολικού δακτυλίου είναι κρίσιμη για την αποτελεσματική διέγερση της sGC.
Παρόλο, που ο ακριβής μοριακός μηχανισμός δράσης των διεγερτών παραμένει άγνωστος, το 2013, το Riociguat (Adempas®) έλαβε έγκριση από τον FDA και αποτέλεσε τον πρώτο διεγέρτη sGC για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας θρομβοεμβολική πνευμονικής υπέρτασης.
Με βάση αυτά τα δεδομένα, η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων ενώσεων με πιθανή διεγερτική έναντι της sGC. Ακολουθώντας μια προσέγγιση σχεδιασμού που στηρίχθηκε στην δομή γνωστών προσδετών, σχεδιάσθηκαν νέα μόρια που έφεραν έναν κατάλληλα υποκατεστημένο σκελετό πυραζολο[3,4-c]πυριδιν-7-όνης. Οι νέες ενώσεις διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά που έχουν αποδειχθεί απαραίτητα για τη διέγερση της sGC, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες SAR. Ο δακτύλιος της πυραζολο[3,4-c]πυριδιν-7-όνης δίνει την δυνατότητα επέκτασης της βιβλιοθήκης, είτε μέσω Ν-υποκατάστασης του πυριδινονικού αζώτου, είτε μέσω αντιδράσεων σύζευξης στη θέση C3 του σκελετού
Αναμένεται η βιολογική αξιολόγηση των νέων πυραζολοπυριδινονικών παραγώγων έναντι της sGC. |
| author2 |
Sgouros, Antonios |
| author_facet |
Sgouros, Antonios Σγουρός, Αντώνιος |
| author |
Σγουρός, Αντώνιος |
| author_sort |
Σγουρός, Αντώνιος |
| title |
Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_short |
Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_full |
Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_fullStr |
Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_full_unstemmed |
Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_sort |
νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24148 |
| work_keys_str_mv |
AT sgourosantōnios neapyrazolopyridinonikaparagōgamepithanēdiegertikēdrasēenantitēsdialytēsgouanylikēskyklasēs AT sgourosantōnios newpyrazolopyridinonederivativesaspotentialsolubleguanylylcyclasestimulators |
| _version_ |
1771297233786896384 |
| spelling |
nemertes-10889-241482022-12-08T04:37:22Z Νέα πυραζολοπυριδινονικά παράγωγα με πιθανή διεγερτική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης New pyrazolopyridinone derivatives as potential soluble guanylyl cyclase stimulators Σγουρός, Αντώνιος Sgouros, Antonios Διαλυτή γουανυλική κυκλάση Διεγερτές Μονοξείδιο του αζώτου Πυραζολοπυριδινονόνη Soluble guanylyl cyclase Stimulators Nitric oxide Pyrazolopyridinone Ο κύριος υποδοχέας του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) είναι η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC), μια ετεροδιμερής αιμοπρωτεΐνη, που καταλύει την παραγωγή cGMP, το οποίο με τη σειρά του εμπλέκεται στην μετάδοση σηματοδοτικών μηνυμάτων. Η sGC αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανακάλυψη φαρμάκων αφού εμπλέκεται σε έναν μεγάλο αριθμό φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών διεργασιών. Η πρόοδος που έχει σημειωθεί στην κατανόηση του μηχανισμού ενεργοποίησης της sGC έχει προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων που σχετίζονται με το σηματοδοτικό μονοπάτι του ΝΟ. Πρόσφατα, ανακαλύφθηκαν δύο νέες κατηγορίες ενώσεων, οι διεγέρτες της sGC, που επάγουν τη λειτουργία της με τρόπο ανεξάρτητο από το ΝΟ, αλλά εξαρτώμενο από την παρουσία της αίμης και οι ενεργοποιητές της sGC που δρουν ανεξάρτητα από την αίμη και το ΝΟ. Ένας μεγάλος αριθμός γνωστών διεγερτών της sGC περιέχουν ένα κατάλληλα υποκατεστημένο δακτύλίο πυραζολο[3,4-b]πυριδίνης ως τμήμα της δομής τους. Επίσης, διάφορες μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας για την ανάπτυξη νέων διεγερτών της sGC έχουν δείξει ότι η παρουσία Ν-υποκατεστημένου πυρραζολικού δακτυλίου είναι κρίσιμη για την αποτελεσματική διέγερση της sGC. Παρόλο, που ο ακριβής μοριακός μηχανισμός δράσης των διεγερτών παραμένει άγνωστος, το 2013, το Riociguat (Adempas®) έλαβε έγκριση από τον FDA και αποτέλεσε τον πρώτο διεγέρτη sGC για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας θρομβοεμβολική πνευμονικής υπέρτασης. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων ενώσεων με πιθανή διεγερτική έναντι της sGC. Ακολουθώντας μια προσέγγιση σχεδιασμού που στηρίχθηκε στην δομή γνωστών προσδετών, σχεδιάσθηκαν νέα μόρια που έφεραν έναν κατάλληλα υποκατεστημένο σκελετό πυραζολο[3,4-c]πυριδιν-7-όνης. Οι νέες ενώσεις διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά που έχουν αποδειχθεί απαραίτητα για τη διέγερση της sGC, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες SAR. Ο δακτύλιος της πυραζολο[3,4-c]πυριδιν-7-όνης δίνει την δυνατότητα επέκτασης της βιβλιοθήκης, είτε μέσω Ν-υποκατάστασης του πυριδινονικού αζώτου, είτε μέσω αντιδράσεων σύζευξης στη θέση C3 του σκελετού Αναμένεται η βιολογική αξιολόγηση των νέων πυραζολοπυριδινονικών παραγώγων έναντι της sGC. The primary receptor for NO is soluble Guanylyl Cyclase (sGC), a heterodimeric protein that responds to NO binding to a prosthetic heme moiety through enhanced cyclase activity, producing cGMP and stimulating signaling cascade. sGC is an enzyme of enormous interest and has been an attractive target for drug discovery since it has been implicated in an expansive number of physiological processes and diseases. Continuous progress toward elucidating the mechanism of sGC activation is important for the development of treatment of disorders relating to the NO-sGC-cGMP signaling pathway. Recently, two classes of compounds have been discovered that induce the activity of sGC in a NO-independent manner, the heme-dependent sGC stimulators and the heme-independent sGC activators. A great number of recognized sGC stimulators incorporate an appropriately substituted pyrazolo[3,4-b]pyridine ring system as part of their structure. Also, various SAR studies for the development of new sGC stimulators have indicated the involvement of the N-substituted pyrazole moiety as crucial structural feature for the effective stimulation of sGC. Despite, the precise molecular mechanism which stimulators exert their effects on sGC remains unknown, in 2013, Riociguat (Adempas©) gained approval by FDA constituting the first sGC stimulator for the treatment of two pulmonary hypertension subforms, the pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic PH (CTEPH). Prompted by these data, this study focused on the molecular design and synthesis of new potential sGC stimulators. Following a ligand-based design approach, we aim at the discovery of new sGC stimulators using as starting point of our efforts, an appropriately substituted pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one scaffold as core structure of new derivatives which may enable effective binding and present sGC stimulatory activity. The proposed target compounds maintain structural features which have been proved essential for sGC stimulation according to previous SAR studies. Our proposed simple and straightforward synthetic plan is estimated to provide us access to a focused library of target molecules. The introduction of various substituents to the pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one ring system as well as further chemical modifications have been considered and may result into the expansion of our compound library. The biological evaluation of the substituted pyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one derivatives against sGC is expected. 2022-12-07T09:52:32Z 2022-12-07T09:52:32Z 2020-07-16 https://hdl.handle.net/10889/24148 gr application/pdf |
