| Περίληψη: | Το μονοπάτι του Hedgehog διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη διατήρηση του καρκίνου. Ανώμαλη ενεργοποίησή του παρατηρείται σε ποσοστό περίπου 25% όλων των τύπων καρκίνου. Για το λόγο αυτό, στην παρούσα εργασία σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα δομικά απλοποιημένα ανάλογα του στεροειδούς αλκαλοειδούς κυκλοπαμίνη, αναστολέα του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog με σκοπό τη βελτίωση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της ανασταλτικής του δράσης. Συγκεκριμένα, τα μόρια αυτά είναι C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα που φέρουν στη θέση C17 σπειρανικό λακταμικό δακτύλιο. Παράλληλα, ένα ενδιάμεσο επιλέχθηκε να συζευχθεί με ένα αρτεμισινικό παράγωγο εξαιτίας της ενδιαφέρουσας αντικαρκινικής δράσης αντίστοιχων υβριδίων που περιγράφονται στη βιβλιογραφία.
Για τη σύνθεση των νέων επιθυμητών μορίων κύρια συνθετικά βήματα αποτέλεσαν ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein κατάλληλων 12β-υδροξυ στεροειδικών υποστρωμάτων προς τα αντίστοιχα C-nor-D-homo παράγωγα, η ανοικοδόμηση του σπειρο-λακταμικού δακτυλίου στη θέση C17 του στεροειδικού σκελετού και η στερεοεκλεκτική 12β-υδροξυλίωση της εμπορικώς διαθέσιμης οιστρόνης. Οι προσεγγίσεις που ακολουθήθηκαν επέτρεψαν τη σύνθεση διαστερεομέρών C17-(S) και C17-(R) ενδιάμεσων και τελικών οιστρονικών παραγώγων, ενώ εξασφαλίσθηκε η πρόσβαση σε τοποϊσομερή ενδοκυκλικά Δ12(13) και εξωκυκλικά Δ13(18) C17 σπειρανικά C-nor-D-homo τελικά προϊόντα. Τα συγκεκριμένα δομικά χαρακτηριστικά μπορούν να αξιοποιηθούν σε μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δράσης. Ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein αποτέλεσε σημαντικό συνθετικό βήμα για την παραλαβή των επιθυμητών C-nor-D-homo στεροειδικών σκελετών, ενώ διευρύνθηκε η εφαρμογή του σε νέα 12β-υδροξυ C17 υποκατεστημένα οιστρονικά παράγωγα. Τα ενδιάμεσα οιστρονικά παράγωγα προσομοιάζουν με αντίστοιχα μόρια προερχόμενα από την οιστρόνη που υπάρχουν στη βιβλιογραφία και έχουν εμφανίσει ισχυρή ανασταλτική δράση έναντι του μονοπατιού Hh. Συνεπώς, θεωρούνται ενδιαφέροντα, πολλά υποσχόμενα και επιβάλλεται η βιολογική τους αξιολόγηση.
Τέλος, το νέο υβρίδιο αρτεσουνικού οξέος - οιστρονικού παραγώγου δύναται να αποτελέσει τον βασικό σκελετό μιας νέας κατηγορίας υβριδικών ενώσεων, των οποίων η βιολογική δραστικότητα θα διερευνηθεί σε μελλοντικές μελέτες.
|
|---|
