Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog
Το μονοπάτι του Hedgehog διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη διατήρηση του καρκίνου. Ανώμαλη ενεργοποίησή του παρατηρείται σε ποσοστό περίπου 25% όλων των τύπων καρκίνου. Για το λόγο αυτό, στην παρούσα εργασία σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα δομικά απλοποιημένα ανάλογα του στεροειδούς...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2022
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/24149 |
| id |
nemertes-10889-24149 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Μονοπάτι hedgehog C-nor-D-homo στεροειδή Oιστρονικά παράγωγα Υβρίδια Αρτεσουνικό οξύ Hedgehog pathway C-nor-D-homo steroids Estrone drivatives Hybrids Artesunic acid |
| spellingShingle |
Μονοπάτι hedgehog C-nor-D-homo στεροειδή Oιστρονικά παράγωγα Υβρίδια Αρτεσουνικό οξύ Hedgehog pathway C-nor-D-homo steroids Estrone drivatives Hybrids Artesunic acid Σιορίκη, Αντωνία Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| description |
Το μονοπάτι του Hedgehog διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη διατήρηση του καρκίνου. Ανώμαλη ενεργοποίησή του παρατηρείται σε ποσοστό περίπου 25% όλων των τύπων καρκίνου. Για το λόγο αυτό, στην παρούσα εργασία σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα δομικά απλοποιημένα ανάλογα του στεροειδούς αλκαλοειδούς κυκλοπαμίνη, αναστολέα του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog με σκοπό τη βελτίωση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της ανασταλτικής του δράσης. Συγκεκριμένα, τα μόρια αυτά είναι C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα που φέρουν στη θέση C17 σπειρανικό λακταμικό δακτύλιο. Παράλληλα, ένα ενδιάμεσο επιλέχθηκε να συζευχθεί με ένα αρτεμισινικό παράγωγο εξαιτίας της ενδιαφέρουσας αντικαρκινικής δράσης αντίστοιχων υβριδίων που περιγράφονται στη βιβλιογραφία.
Για τη σύνθεση των νέων επιθυμητών μορίων κύρια συνθετικά βήματα αποτέλεσαν ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein κατάλληλων 12β-υδροξυ στεροειδικών υποστρωμάτων προς τα αντίστοιχα C-nor-D-homo παράγωγα, η ανοικοδόμηση του σπειρο-λακταμικού δακτυλίου στη θέση C17 του στεροειδικού σκελετού και η στερεοεκλεκτική 12β-υδροξυλίωση της εμπορικώς διαθέσιμης οιστρόνης. Οι προσεγγίσεις που ακολουθήθηκαν επέτρεψαν τη σύνθεση διαστερεομέρών C17-(S) και C17-(R) ενδιάμεσων και τελικών οιστρονικών παραγώγων, ενώ εξασφαλίσθηκε η πρόσβαση σε τοποϊσομερή ενδοκυκλικά Δ12(13) και εξωκυκλικά Δ13(18) C17 σπειρανικά C-nor-D-homo τελικά προϊόντα. Τα συγκεκριμένα δομικά χαρακτηριστικά μπορούν να αξιοποιηθούν σε μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δράσης. Ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein αποτέλεσε σημαντικό συνθετικό βήμα για την παραλαβή των επιθυμητών C-nor-D-homo στεροειδικών σκελετών, ενώ διευρύνθηκε η εφαρμογή του σε νέα 12β-υδροξυ C17 υποκατεστημένα οιστρονικά παράγωγα. Τα ενδιάμεσα οιστρονικά παράγωγα προσομοιάζουν με αντίστοιχα μόρια προερχόμενα από την οιστρόνη που υπάρχουν στη βιβλιογραφία και έχουν εμφανίσει ισχυρή ανασταλτική δράση έναντι του μονοπατιού Hh. Συνεπώς, θεωρούνται ενδιαφέροντα, πολλά υποσχόμενα και επιβάλλεται η βιολογική τους αξιολόγηση.
Τέλος, το νέο υβρίδιο αρτεσουνικού οξέος - οιστρονικού παραγώγου δύναται να αποτελέσει τον βασικό σκελετό μιας νέας κατηγορίας υβριδικών ενώσεων, των οποίων η βιολογική δραστικότητα θα διερευνηθεί σε μελλοντικές μελέτες. |
| author2 |
Sioriki, Antonia |
| author_facet |
Sioriki, Antonia Σιορίκη, Αντωνία |
| author |
Σιορίκη, Αντωνία |
| author_sort |
Σιορίκη, Αντωνία |
| title |
Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| title_short |
Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| title_full |
Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| title_fullStr |
Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| title_full_unstemmed |
Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| title_sort |
νέα c-nor-d-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24149 |
| work_keys_str_mv |
AT siorikēantōnia neacnordhomooistronikaparagōgamepithanēanastaltikēdrasēenantitousēmatodotikoumonopatiouhedgehog AT siorikēantōnia newcnordhomoestronedrivativeswithpotentialhedgehogsignalingpathwayinhibitoryactivity |
| _version_ |
1771297286774587392 |
| spelling |
nemertes-10889-241492022-12-08T04:38:26Z Νέα C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι του σηματοδοτικού μονοπατιού hedgehog New C-nor-D-homo estrone drivatives with potential hedgehog signaling pathway inhibitory activity Σιορίκη, Αντωνία Sioriki, Antonia Μονοπάτι hedgehog C-nor-D-homo στεροειδή Oιστρονικά παράγωγα Υβρίδια Αρτεσουνικό οξύ Hedgehog pathway C-nor-D-homo steroids Estrone drivatives Hybrids Artesunic acid Το μονοπάτι του Hedgehog διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη διατήρηση του καρκίνου. Ανώμαλη ενεργοποίησή του παρατηρείται σε ποσοστό περίπου 25% όλων των τύπων καρκίνου. Για το λόγο αυτό, στην παρούσα εργασία σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα δομικά απλοποιημένα ανάλογα του στεροειδούς αλκαλοειδούς κυκλοπαμίνη, αναστολέα του σηματοδοτικού μονοπατιού Hedgehog με σκοπό τη βελτίωση των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της ανασταλτικής του δράσης. Συγκεκριμένα, τα μόρια αυτά είναι C-nor-D-homo οιστρονικά παράγωγα που φέρουν στη θέση C17 σπειρανικό λακταμικό δακτύλιο. Παράλληλα, ένα ενδιάμεσο επιλέχθηκε να συζευχθεί με ένα αρτεμισινικό παράγωγο εξαιτίας της ενδιαφέρουσας αντικαρκινικής δράσης αντίστοιχων υβριδίων που περιγράφονται στη βιβλιογραφία. Για τη σύνθεση των νέων επιθυμητών μορίων κύρια συνθετικά βήματα αποτέλεσαν ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein κατάλληλων 12β-υδροξυ στεροειδικών υποστρωμάτων προς τα αντίστοιχα C-nor-D-homo παράγωγα, η ανοικοδόμηση του σπειρο-λακταμικού δακτυλίου στη θέση C17 του στεροειδικού σκελετού και η στερεοεκλεκτική 12β-υδροξυλίωση της εμπορικώς διαθέσιμης οιστρόνης. Οι προσεγγίσεις που ακολουθήθηκαν επέτρεψαν τη σύνθεση διαστερεομέρών C17-(S) και C17-(R) ενδιάμεσων και τελικών οιστρονικών παραγώγων, ενώ εξασφαλίσθηκε η πρόσβαση σε τοποϊσομερή ενδοκυκλικά Δ12(13) και εξωκυκλικά Δ13(18) C17 σπειρανικά C-nor-D-homo τελικά προϊόντα. Τα συγκεκριμένα δομικά χαρακτηριστικά μπορούν να αξιοποιηθούν σε μελέτες σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δράσης. Ο μετασχηματισμός τύπου Wagner–Meerwein αποτέλεσε σημαντικό συνθετικό βήμα για την παραλαβή των επιθυμητών C-nor-D-homo στεροειδικών σκελετών, ενώ διευρύνθηκε η εφαρμογή του σε νέα 12β-υδροξυ C17 υποκατεστημένα οιστρονικά παράγωγα. Τα ενδιάμεσα οιστρονικά παράγωγα προσομοιάζουν με αντίστοιχα μόρια προερχόμενα από την οιστρόνη που υπάρχουν στη βιβλιογραφία και έχουν εμφανίσει ισχυρή ανασταλτική δράση έναντι του μονοπατιού Hh. Συνεπώς, θεωρούνται ενδιαφέροντα, πολλά υποσχόμενα και επιβάλλεται η βιολογική τους αξιολόγηση. Τέλος, το νέο υβρίδιο αρτεσουνικού οξέος - οιστρονικού παραγώγου δύναται να αποτελέσει τον βασικό σκελετό μιας νέας κατηγορίας υβριδικών ενώσεων, των οποίων η βιολογική δραστικότητα θα διερευνηθεί σε μελλοντικές μελέτες. The Hedgehog signaling pathway plays an important role in the development and maintenance of cancer and its abnormal activation is observed in about 25% of all cancers. For this reason, new structurally simplified analogs of the steroidal alkaloid cyclopamine, an inhibitor of Hedgehog signaling pathway, have been designed and synthesized in this research to improve its physicochemical properties and its inhibitory activity. Specifically, the new synthesized molecules are C-nor-D-homo estrogenic derivatives which bear C17 spiro-lactam ring. At the same time, an intermediate steroidal derivative was selected to be coupled with artesunic acid due to the interesting anticancer activity of similar known hybrids. The synthesis of the new desired molecules involves as key synthetic steps, the Wagner–Meerwein transformation of suitable 12β-hydroxy steroid substrates to the corresponding C-nor-D-homo derivatives, the construction of the spiro-lactam ring at position C17 of the steroidal skeleton and the stereoselective 12β-hydroxylation of commercially available estrone. The applied methods allowed the synthesis of both C17-(S) and C17-(R) diastereomeric products, while access to Δ12(13) as well as to Δ13(18) C17 spiro-lactam C-nor-D-homo final products was ensured. The structural features of the target molecules will be evaluated in future stucture-activity relationship studies. The Wagner–Meerwein transformation was an important synthetic step in obtaining the desired C-nor-D-homo steroids, while its application was expanded to new 12β-hydroxy C17-substituted estrogen derivatives. The estrogen intermediates resemble with estrone derivatives which have shown potent Hh inhibitory activity. Consequently, they considered interesting and promising compounds which should be evaluated for their biological effects. Finally, the new hybrid estrogen-derived molecule may give rise to a new class of hybrid compounds, whose biological activity will be investigated in future studies. 2022-12-07T09:56:40Z 2022-12-07T09:56:40Z 2020-07 https://hdl.handle.net/10889/24149 gr application/pdf |
