Περίληψη: | Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) αποτελεί τον κύριο ενδογενή «υποδοχέα» σηματοδότησης του μονοπατιού NO/sGC/cGMP. Το μονοπάτι αυτό διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής ομοιόστασης. Η sGC αποτελεί μια ετεροδιμερή πρωτεΐνη, η οποία συγκροτείται από μια α υπομονάδα και μια μικρότερη β υπομονάδα που περιλαμβάνει την περιοχή πρόσδεσης αίμης. Η ενεργοποίηση της sGC από το ΝΟ προαπαιτεί την παρουσία Fe2+ στην ομάδα της αίμης. Δυσλειτουργία του μονοπατιού μπορεί να προκληθεί λόγω μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας ΝΟ, απώλειας της ομάδας αίμης ή οξείδωση του σιδήρου της σε Fe3+ και δύναται να οδηγήσει σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Απώλεια της αίμης ή οξείδωση του σιδήρου της μπορεί να προκληθεί μέσω των συνθετικών παραγώγων ODQ και NS 2028. Αντίθετα οι ΝΟ- και αιμο- ανεξάρτητοι ενεργοποιητές, μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση του ενζύμου.
Η παρούσα εργασία εστιάζει στο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων ετεροκυκλικών μορίων με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της sGC. Συγκεκριμένα τα μόρια αυτά φέρουν δακτύλιο οξαδιαζολόνης συμπυκνωμένο με έναν βασικό 1,4-διυδροκινοξαλινο-2,3-διονικό ή με έναν κινοξαλινο-2,3-διονικό σκελετό. Ο οξαδιαζολονικός δακτύλιος αναμένεται να συμβάλει οξείδωση του σιδήρου της αίμης. Επιπλέον τα τελικά μόρια φέρουν καρβοξυλικούς υποκαταστάτες στη θέση-4 ή -5 του σκελετού, ικανούς να μιμηθούν τα προπιονικά καρβοξυλικά άκρα της αίμης και να αναπτύξουν αλληλεπιδράσεις σε κρίσιμα αμινοξικά κατάλοιπα του τομέα της H-NOX. Η σύνθεση των νέων ενώσεων στηρίχθηκε σε μια απλή μεθοδολογία, η οποία περιλάμβανε αρχικώς την ανοικοδόμηση του κινοξαλινικού πυρήνα από εμπορικώς διαθέσιμη o-φαινυλενοδιαμίνη, την ανοικοδόμηση του δακτυλίου της οξαδιαζολόνης, την σταδιακή εισαγωγή στις αντίστοιχες θέσεις του βασικού σκελετού υποκαταστατών που έφεραν εστερικές ομάδες και τέλος την υδρόλυση αυτών και την παραλαβή των επιθυμητών καρβοξυλικών τελικών προϊόντων.
Η βιολογική αποτίμηση της δράσης των νέων ενώσεων έναντι της sGC είναι σε εξέλιξη.
|