Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης
Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) αποτελεί τον κύριο ενδογενή «υποδοχέα» σηματοδότησης του μονοπατιού NO/sGC/cGMP. Το μονοπάτι αυτό διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής ομοιόστασης. Η sGC αποτελεί μια ετεροδιμερή πρωτεΐνη, η οποία συγκροτείται από μια α υπομονάδα και μια μικρ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2022
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/24153 |
| id |
nemertes-10889-24153 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Ενεργοποιητές Αναστολείς Οξαδιαζολόνη 1,4-διυδροκινοξαλιν-2,3-διόνη Κινοξαλιν-2,3-διόνη NO sGC Activators Inhibitors Oxadiazolone 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Quinoxaline-2,3-dione ODQ |
| spellingShingle |
Ενεργοποιητές Αναστολείς Οξαδιαζολόνη 1,4-διυδροκινοξαλιν-2,3-διόνη Κινοξαλιν-2,3-διόνη NO sGC Activators Inhibitors Oxadiazolone 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Quinoxaline-2,3-dione ODQ Πετρή, Μαρρούλα Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| description |
Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) αποτελεί τον κύριο ενδογενή «υποδοχέα» σηματοδότησης του μονοπατιού NO/sGC/cGMP. Το μονοπάτι αυτό διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής ομοιόστασης. Η sGC αποτελεί μια ετεροδιμερή πρωτεΐνη, η οποία συγκροτείται από μια α υπομονάδα και μια μικρότερη β υπομονάδα που περιλαμβάνει την περιοχή πρόσδεσης αίμης. Η ενεργοποίηση της sGC από το ΝΟ προαπαιτεί την παρουσία Fe2+ στην ομάδα της αίμης. Δυσλειτουργία του μονοπατιού μπορεί να προκληθεί λόγω μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας ΝΟ, απώλειας της ομάδας αίμης ή οξείδωση του σιδήρου της σε Fe3+ και δύναται να οδηγήσει σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Απώλεια της αίμης ή οξείδωση του σιδήρου της μπορεί να προκληθεί μέσω των συνθετικών παραγώγων ODQ και NS 2028. Αντίθετα οι ΝΟ- και αιμο- ανεξάρτητοι ενεργοποιητές, μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση του ενζύμου.
Η παρούσα εργασία εστιάζει στο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων ετεροκυκλικών μορίων με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της sGC. Συγκεκριμένα τα μόρια αυτά φέρουν δακτύλιο οξαδιαζολόνης συμπυκνωμένο με έναν βασικό 1,4-διυδροκινοξαλινο-2,3-διονικό ή με έναν κινοξαλινο-2,3-διονικό σκελετό. Ο οξαδιαζολονικός δακτύλιος αναμένεται να συμβάλει οξείδωση του σιδήρου της αίμης. Επιπλέον τα τελικά μόρια φέρουν καρβοξυλικούς υποκαταστάτες στη θέση-4 ή -5 του σκελετού, ικανούς να μιμηθούν τα προπιονικά καρβοξυλικά άκρα της αίμης και να αναπτύξουν αλληλεπιδράσεις σε κρίσιμα αμινοξικά κατάλοιπα του τομέα της H-NOX. Η σύνθεση των νέων ενώσεων στηρίχθηκε σε μια απλή μεθοδολογία, η οποία περιλάμβανε αρχικώς την ανοικοδόμηση του κινοξαλινικού πυρήνα από εμπορικώς διαθέσιμη o-φαινυλενοδιαμίνη, την ανοικοδόμηση του δακτυλίου της οξαδιαζολόνης, την σταδιακή εισαγωγή στις αντίστοιχες θέσεις του βασικού σκελετού υποκαταστατών που έφεραν εστερικές ομάδες και τέλος την υδρόλυση αυτών και την παραλαβή των επιθυμητών καρβοξυλικών τελικών προϊόντων.
Η βιολογική αποτίμηση της δράσης των νέων ενώσεων έναντι της sGC είναι σε εξέλιξη. |
| author2 |
Petri, Marroula |
| author_facet |
Petri, Marroula Πετρή, Μαρρούλα |
| author |
Πετρή, Μαρρούλα |
| author_sort |
Πετρή, Μαρρούλα |
| title |
Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_short |
Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_full |
Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_fullStr |
Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_full_unstemmed |
Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| title_sort |
νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης |
| publishDate |
2022 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24153 |
| work_keys_str_mv |
AT petrēmarroula neasympyknōmenaoxadiazolonikaparagōgamepithanēenergopoiētikēdrasēenantitēsdialytēsgouanylikēskyklasēs AT petrēmarroula newfusedoxadiazolonederivativesaspotentialsolubleguanylatecyclaseactivators |
| _version_ |
1771297187151478784 |
| spelling |
nemertes-10889-241532022-12-08T04:36:27Z Νέα συμπυκνωμένα οξαδιαζολονικά παράγωγα με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης New fused oxadiazolone derivatives as potential soluble guanylate cyclase activators Πετρή, Μαρρούλα Petri, Marroula Ενεργοποιητές Αναστολείς Οξαδιαζολόνη 1,4-διυδροκινοξαλιν-2,3-διόνη Κινοξαλιν-2,3-διόνη NO sGC Activators Inhibitors Oxadiazolone 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Quinoxaline-2,3-dione ODQ Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) αποτελεί τον κύριο ενδογενή «υποδοχέα» σηματοδότησης του μονοπατιού NO/sGC/cGMP. Το μονοπάτι αυτό διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της καρδιαγγειακής ομοιόστασης. Η sGC αποτελεί μια ετεροδιμερή πρωτεΐνη, η οποία συγκροτείται από μια α υπομονάδα και μια μικρότερη β υπομονάδα που περιλαμβάνει την περιοχή πρόσδεσης αίμης. Η ενεργοποίηση της sGC από το ΝΟ προαπαιτεί την παρουσία Fe2+ στην ομάδα της αίμης. Δυσλειτουργία του μονοπατιού μπορεί να προκληθεί λόγω μειωμένης βιοδιαθεσιμότητας ΝΟ, απώλειας της ομάδας αίμης ή οξείδωση του σιδήρου της σε Fe3+ και δύναται να οδηγήσει σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Απώλεια της αίμης ή οξείδωση του σιδήρου της μπορεί να προκληθεί μέσω των συνθετικών παραγώγων ODQ και NS 2028. Αντίθετα οι ΝΟ- και αιμο- ανεξάρτητοι ενεργοποιητές, μπορούν να οδηγήσουν σε ενεργοποίηση του ενζύμου. Η παρούσα εργασία εστιάζει στο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων ετεροκυκλικών μορίων με πιθανή ενεργοποιητική δράση έναντι της sGC. Συγκεκριμένα τα μόρια αυτά φέρουν δακτύλιο οξαδιαζολόνης συμπυκνωμένο με έναν βασικό 1,4-διυδροκινοξαλινο-2,3-διονικό ή με έναν κινοξαλινο-2,3-διονικό σκελετό. Ο οξαδιαζολονικός δακτύλιος αναμένεται να συμβάλει οξείδωση του σιδήρου της αίμης. Επιπλέον τα τελικά μόρια φέρουν καρβοξυλικούς υποκαταστάτες στη θέση-4 ή -5 του σκελετού, ικανούς να μιμηθούν τα προπιονικά καρβοξυλικά άκρα της αίμης και να αναπτύξουν αλληλεπιδράσεις σε κρίσιμα αμινοξικά κατάλοιπα του τομέα της H-NOX. Η σύνθεση των νέων ενώσεων στηρίχθηκε σε μια απλή μεθοδολογία, η οποία περιλάμβανε αρχικώς την ανοικοδόμηση του κινοξαλινικού πυρήνα από εμπορικώς διαθέσιμη o-φαινυλενοδιαμίνη, την ανοικοδόμηση του δακτυλίου της οξαδιαζολόνης, την σταδιακή εισαγωγή στις αντίστοιχες θέσεις του βασικού σκελετού υποκαταστατών που έφεραν εστερικές ομάδες και τέλος την υδρόλυση αυτών και την παραλαβή των επιθυμητών καρβοξυλικών τελικών προϊόντων. Η βιολογική αποτίμηση της δράσης των νέων ενώσεων έναντι της sGC είναι σε εξέλιξη. Soluble guanylyl cyclase (sGC) is the primary NO receptor, a key signalling molecule, that plays a crucial role in the treatment of cardiovasular diseases. sGC is typically found as a heterodimer, consisting of one alpha and one smaller beta subunit, which has a prosthetic heme group. NO binds to ferrous (Fe+2) heme moiety of sGC, which activates the enzyme in order to catalyze the conversion of GTP to cGMP. Under pathologic conditions, prolonged oxidative stress can cause reduced NO bioavailability, oxidation (Fe+3) or removal of the heme group of sGC. The removal or oxidation of the heme moiety can be achieved by synthetic compounds such as ODQ and NS2028, leading to impairment of sGC activity. In contrast, NO- and heme-independent activators of sGC activate the enzyme in those cases. The present study focuses on the design and synthesis of new fused oxadiazolone derivatives as potential NO- and heme-independent activators. More specifically, the new molecules bear an oxadiazolone ring fused with a 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione or a quinoxaline-2,3-dione basic scaffold. The oxadiazolone ring has been shown to lead to the oxidation of sGC heme group. Furthermore, the new molecules bear carboxylic acid moieties at positions-4 or -5 of the basic scaffold, similar to those of sGC activators. These substituents could mimic the propionic side chains of the heme moiety, thus enabling the formation of hydrogen bond interactions with crucial amino acid residues of the H-NOX domain. The synthesis of the new fused oxadiazolone derivatives was based on simple synthetic pathway which initially involved the construction of the quinoxaline skeleton, the construction of the oxadiazolone ring, followed by the insertion of ester substituents at the appropriate positions and finally their hydrolysis to carboxylic acid target molecules. The biological evaluation of the newly synthesized compounds as NO- and heme-independent activators is in progress. 2022-12-07T10:34:41Z 2022-12-07T10:34:41Z 2020-07-08 https://hdl.handle.net/10889/24153 gr application/pdf |
