Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες
Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που περιέχει μια υπεροξειδική γέφυρα και έχει, μεταξύ άλλων, ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές δράσεις. Η παρουσία της υπεροξειδικής γέφυρας είναι απαραίτητη για τις δράσεις του μορίου, των παραγώγων και των υβριδίων του. Ορισμένα χαρακτηριστικά της α...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2023
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/24286 |
| id |
nemertes-10889-24286 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Αρτεμισινίνη Χολικό οξύ 1,2,3- τριαζόλιο Click χημεία Artemisinin Bile acid 1,2,3- triazole Click chemistry |
| spellingShingle |
Αρτεμισινίνη Χολικό οξύ 1,2,3- τριαζόλιο Click χημεία Artemisinin Bile acid 1,2,3- triazole Click chemistry Βγενοπούλου, Αγγελική Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| description |
Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που περιέχει μια υπεροξειδική γέφυρα και έχει, μεταξύ άλλων, ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές δράσεις. Η παρουσία της υπεροξειδικής γέφυρας είναι απαραίτητη για τις δράσεις του μορίου, των παραγώγων και των υβριδίων του. Ορισμένα χαρακτηριστικά της αρτεμισινίνης όπως ο μικρός ημιζωής, η βιοδιαθεσιμότητα και η διαλυτότητα της που μειώνουν την δραστικότητά της. Η δημιουργία υβριδικών μορίων, επιτρέπει την βελτίωση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων της μητρικής ένωσης.
Τα χολικά οξέα είναι αμφίφιλα μόρια με έναν στερεοειδικό σκελετό και παίζουν τον βασικό ρόλο της πέψης και της απορρόφησης των λιπών της τροφής, των βιταμινών, των φαρμάκων κλπ. Εμπλέκονται στον εντεροηπατικό κύκλο και μπορούν να περάσουν πολλές μεμβράνες μέσω ενεργητικής και παθητικής μεταφοράς. Τα χολικά οξέα μπορούν να υποστούν πληθώρα μετατροπών στο μόριο τους. Η υβριδοποίηση τους με βιοδραστικά μόρια μπορεί να βελτιώσει την βιοδιαθεσιμότητα των τελευταίων, την μεταβολική τους σταθερότητα, την διαπερατότητα τους από τις μεμβράνες καθώς και την απορρόφηση τους από το έντερο.
Ο τριαζολικός πυρήνας είναι ένας ετεροκυκλικός πυρήνας με πληθώρα δράσεων, μεταξύ των οποίων είναι οι αντιιικές, οι ανθελονοσιακές και οι αντικαρκινικές. Η παρουσία του σε βιοδραστικά μόρια αυξάνει τις πιθανές αλληλεπιδράσεις με τον μοριακό στόχο. Τριαζολικά παράγωγα συντίθενται μέσω καταλυόμενης από Cu(I) 1,3- κυκλοπροσθήκης μεταξύ ενός αζιδίου και ενός τελικού αλκυνίου.
Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν πέντε υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης με χολικά παράγωγα και 1,2,3 τριαζολικό συνδέτη. Η προσέγγιση που ακολουθήθηκε αφορούσε αρχικά στην σύνθεση των μονομερών της αρτεμισινίνης που έφεραν τροποποιήσεις στη θέση C10 του σκελετού. Συντέθηκαν δύο μονομερή, το ένα εκ των οποίων ήταν C10 ημιακεταλικό παράγωγο και το δεύτερο ήταν ένα 10-δεοξο αρτεμισινινικό ανάλογο. Εν συνεχεία, συντέθηκαν δύο διαστερεομερή C3 (α και β) αζιδικά παράγωγα του χολικού οξέος, με προστατευμένες τις C7 και C12 υδροξυλικές ομάδες καθώς και τη C24 καρβοξυλική ομάδα. Ακόμα συντέθηκε ένα C3 προπάργυλοαμινο χολικό παράγωγο μέσω αναγωγικής αμίνωσης.
Τέλος, έλαβε χώρα η σύζευξη των αρτεμισινινικών και χολικών παραγώγων μέσω καταλυόμενης από Cu(I) 1,3-κυκλοπροσθήκης. Στις αντιδράσεις αυτές δοκιμάσθηκαν δύο διαφορετικά καταλυτικά συστήματα. Παρελήφθησαν τα αναμενόμενα τριαζολικά προϊόντα σύζευξης, ενώ παρατηρήθηκε και σχηματισμός παραπροϊόντων σύζευξης. Φασματοσκοπική ανάλυση ενός εξ αυτών των παραπροϊόντων, οδήγησε στην ταυτοποίησή της δομής του, σύμφωνα με την οποία παρατηρήθηκε η απουσία της δραστικής υπεροξειδικής γέφυρας στον πυρήνα του αρτεμισινινικού παραγώγου. |
| author2 |
Vgenopoulou, Angeliki |
| author_facet |
Vgenopoulou, Angeliki Βγενοπούλου, Αγγελική |
| author |
Βγενοπούλου, Αγγελική |
| author_sort |
Βγενοπούλου, Αγγελική |
| title |
Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| title_short |
Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| title_full |
Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| title_fullStr |
Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| title_full_unstemmed |
Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| title_sort |
νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες |
| publishDate |
2023 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24286 |
| work_keys_str_mv |
AT bgenopoulouangelikē neesartemisininikesybridikesenōseisme123triazolikoussyndetes AT bgenopoulouangelikē newartemisininhybridswith123triazolelinkers |
| _version_ |
1771297176381554688 |
| spelling |
nemertes-10889-242862023-01-18T04:35:34Z Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες New artemisinin hybrids with 1,2,3- triazole linkers Βγενοπούλου, Αγγελική Vgenopoulou, Angeliki Αρτεμισινίνη Χολικό οξύ 1,2,3- τριαζόλιο Click χημεία Artemisinin Bile acid 1,2,3- triazole Click chemistry Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που περιέχει μια υπεροξειδική γέφυρα και έχει, μεταξύ άλλων, ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές δράσεις. Η παρουσία της υπεροξειδικής γέφυρας είναι απαραίτητη για τις δράσεις του μορίου, των παραγώγων και των υβριδίων του. Ορισμένα χαρακτηριστικά της αρτεμισινίνης όπως ο μικρός ημιζωής, η βιοδιαθεσιμότητα και η διαλυτότητα της που μειώνουν την δραστικότητά της. Η δημιουργία υβριδικών μορίων, επιτρέπει την βελτίωση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων της μητρικής ένωσης. Τα χολικά οξέα είναι αμφίφιλα μόρια με έναν στερεοειδικό σκελετό και παίζουν τον βασικό ρόλο της πέψης και της απορρόφησης των λιπών της τροφής, των βιταμινών, των φαρμάκων κλπ. Εμπλέκονται στον εντεροηπατικό κύκλο και μπορούν να περάσουν πολλές μεμβράνες μέσω ενεργητικής και παθητικής μεταφοράς. Τα χολικά οξέα μπορούν να υποστούν πληθώρα μετατροπών στο μόριο τους. Η υβριδοποίηση τους με βιοδραστικά μόρια μπορεί να βελτιώσει την βιοδιαθεσιμότητα των τελευταίων, την μεταβολική τους σταθερότητα, την διαπερατότητα τους από τις μεμβράνες καθώς και την απορρόφηση τους από το έντερο. Ο τριαζολικός πυρήνας είναι ένας ετεροκυκλικός πυρήνας με πληθώρα δράσεων, μεταξύ των οποίων είναι οι αντιιικές, οι ανθελονοσιακές και οι αντικαρκινικές. Η παρουσία του σε βιοδραστικά μόρια αυξάνει τις πιθανές αλληλεπιδράσεις με τον μοριακό στόχο. Τριαζολικά παράγωγα συντίθενται μέσω καταλυόμενης από Cu(I) 1,3- κυκλοπροσθήκης μεταξύ ενός αζιδίου και ενός τελικού αλκυνίου. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν πέντε υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης με χολικά παράγωγα και 1,2,3 τριαζολικό συνδέτη. Η προσέγγιση που ακολουθήθηκε αφορούσε αρχικά στην σύνθεση των μονομερών της αρτεμισινίνης που έφεραν τροποποιήσεις στη θέση C10 του σκελετού. Συντέθηκαν δύο μονομερή, το ένα εκ των οποίων ήταν C10 ημιακεταλικό παράγωγο και το δεύτερο ήταν ένα 10-δεοξο αρτεμισινινικό ανάλογο. Εν συνεχεία, συντέθηκαν δύο διαστερεομερή C3 (α και β) αζιδικά παράγωγα του χολικού οξέος, με προστατευμένες τις C7 και C12 υδροξυλικές ομάδες καθώς και τη C24 καρβοξυλική ομάδα. Ακόμα συντέθηκε ένα C3 προπάργυλοαμινο χολικό παράγωγο μέσω αναγωγικής αμίνωσης. Τέλος, έλαβε χώρα η σύζευξη των αρτεμισινινικών και χολικών παραγώγων μέσω καταλυόμενης από Cu(I) 1,3-κυκλοπροσθήκης. Στις αντιδράσεις αυτές δοκιμάσθηκαν δύο διαφορετικά καταλυτικά συστήματα. Παρελήφθησαν τα αναμενόμενα τριαζολικά προϊόντα σύζευξης, ενώ παρατηρήθηκε και σχηματισμός παραπροϊόντων σύζευξης. Φασματοσκοπική ανάλυση ενός εξ αυτών των παραπροϊόντων, οδήγησε στην ταυτοποίησή της δομής του, σύμφωνα με την οποία παρατηρήθηκε η απουσία της δραστικής υπεροξειδικής γέφυρας στον πυρήνα του αρτεμισινινικού παραγώγου. Artemisinin is a lactone sesquiterpene containing a peroxide bridge and has, among others, antimalarial and anticancer activities. The presence of the peroxide bridge is essential for the actions of the molecule, its derivatives and hybrids. Certain characteristics of artemisinin such as its short half-life, bioavailability and solubility reduce its activity. The synthesis of hybrid molecules improves the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the parent compound. Bile acids are amphiphilic molecules with a stereoidal skeleton and and their primary role is the lipid and vitamin digestion. They are involved in the enterohepatic circulation and are able to cross a multitude of membranes through active and passive transport. Bile acids can undergo plenty of modifications in their molecule. Their hybridization with bioactive molecules can improve their bioavailability, metabolic stability, membrane permeability and intestinal absorption. The triazole nucleus is a heterocyclic nucleus which exhibits a multitude of activities, among which are antiviral, antimalarial and anticancer. Its presence in bioactive molecules increases the potential interactions with the molecular target. The Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) of an azide with an alkyne is carried out in order to form a 5-membered heteroatom ring, as a linker. In the present work, five hybrid artemisinin molecules with bile derivatives and 1,2,3 triazole linker were designed and synthesized. The approach taken was firstly to synthesize artemisinin monomers bearing modifications at the C10 skeletal position. Two monomers were synthesized, one of which was a C10 hemiacetal derivative and the second was a 10-deoxy artemisinin analog. Furthermore, two bile acid-derived azides were synthesized, with protected hydroxyl and carboxylic acid groups and different stereoisomerism (α and β). A secondary amine of the same bile acid, was also produced through reductive amination. Finally, coupling of the artemisinin and bile derivatives via Cu(I)-catalyzed 1,3-cycloaddition took place and two different catalytic systems were used. The expected 1,2,3- triazole linker was obtained and the formation of a side product was also observed. Spectroscopic analysis of the side product led to the identification of its structure, according to which the absence of the active peroxide bridge in the skeleton of the artemisinin derivative was observed. 2023-01-17T06:59:48Z 2023-01-17T06:59:48Z 2022-07-22 2022 https://hdl.handle.net/10889/24286 gr application/pdf |
