| Περίληψη: | Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία περιλαμβάνει την χρήση
σύγχρονων τεχνικών υπολογιστικής χημείας για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων που
στοχεύουν το ένζυμο της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης (TrxR) του βακτηρίου
Escherichia coli (E. coli). Το συγκεκριμένο ένζυμο (EcTrxR) αποτελεί έναν πολλά
υποσχόμενο στόχο για την ανάπτυξη μορίων με αντιμικροβιακή δράση διότι διαφέρει
από το αντίστοιχο ανθρώπινο ένζυμο (HsTrxR) τόσο στη δομή, όσο και στον καταλυτικό
του μηχανισμό. Εξετάσαμε με την χρήση τεχνικών in silico εάν οι διαφορές αυτές
μπορούν να δώσουν οργανικά μόρια με υψηλή σταθερά δέσμευσης και εκλεκτικότητα
για το βακτηριακό ένζυμο. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε τεχνική εικονικής διαλογής με βάση
την δομή του στόχου (Structure-Based Virtual Screening, SBVS) σε βιβλιοθήκες
χημικών μορίων. Η τεχνική αυτή χρησιμοποιεί αλγορίθμους μοριακής προσομοίωσης
πρόσδεσης (molecular docking) και βαθμολογεί κάθε μόριο της χημικής βιβλιοθήκης με
βάση την τιμή της σταθεράς δέσμευσης, η οποία προκύπτει μετά από αλληλεπίδραση με
το ενεργό κέντρο του ενζύμου. Ως χημική βιβλιοθήκη χρησιμοποιήθηκε η ελεύθερα
προσβάσιμη πλατφόρμα MCULE (https://mcule.com/ ~9.000.000 μόρια), όπου
πραγματοποιήθηκαν μοριακές προσομοιώσεις πρόσδεσης έναντι της οξειδωμένης
μορφής της EcTrxR (PDB ID: 1tde). Στα μόρια που ξεχώρισαν για τις υψηλές τιμές
πρόσδεσής τους, έγινε επιπλέον επιλογή με βάση τις δυνητικές φαρμακολογικές τους
ιδιότητες (φίλτρα φαρμακο-ομοιότητας και τοξικότητας), μέσω λογισμικών.
Παρουσιάζονται τα δέκα μόρια με τις καλύτερες τιμές πρόσδεσης στο στόχο και
ταυτόχρονα ένα ασφαλές προφίλ. Τέλος, αναλύθηκαν οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις
κάθε ενός μορίου ξεχωριστά, με το ενεργό κέντρο του ενζύμου
|
|---|
