Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli
Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία περιλαμβάνει την χρήση σύγχρονων τεχνικών υπολογιστικής χημείας για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων που στοχεύουν το ένζυμο της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης (TrxR) του βακτηρίου Escherichia coli (E. coli). Το συγκεκριμένο ένζυμο (EcTrxR) αποτελεί έναν πολλ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2023
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/24387 |
| id |
nemertes-10889-24387 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nemertes-10889-243872023-02-07T04:38:44Z Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli Use of modern computational techniques for the identification of selective inhibitors of thioredoxin reductase of Escherichia coli Νταλλής, Χαράλαμπος Ntallis, Charalampos Εικονική διαλογή με βάση την δομή του στόχου Μοριακή προσομοίωση πρόσδεσης Αναγωγάση της θειρεδοξίνης Εκλεκτικοί αναστολείς Διαμοριακές αλληλεπιδράσεις Escherichia coli Structure-based virtual screening Molecular docking Thioredoxin reductase Selective inhibitors Intermolecular interactions Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία περιλαμβάνει την χρήση σύγχρονων τεχνικών υπολογιστικής χημείας για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων που στοχεύουν το ένζυμο της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης (TrxR) του βακτηρίου Escherichia coli (E. coli). Το συγκεκριμένο ένζυμο (EcTrxR) αποτελεί έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανάπτυξη μορίων με αντιμικροβιακή δράση διότι διαφέρει από το αντίστοιχο ανθρώπινο ένζυμο (HsTrxR) τόσο στη δομή, όσο και στον καταλυτικό του μηχανισμό. Εξετάσαμε με την χρήση τεχνικών in silico εάν οι διαφορές αυτές μπορούν να δώσουν οργανικά μόρια με υψηλή σταθερά δέσμευσης και εκλεκτικότητα για το βακτηριακό ένζυμο. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε τεχνική εικονικής διαλογής με βάση την δομή του στόχου (Structure-Based Virtual Screening, SBVS) σε βιβλιοθήκες χημικών μορίων. Η τεχνική αυτή χρησιμοποιεί αλγορίθμους μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (molecular docking) και βαθμολογεί κάθε μόριο της χημικής βιβλιοθήκης με βάση την τιμή της σταθεράς δέσμευσης, η οποία προκύπτει μετά από αλληλεπίδραση με το ενεργό κέντρο του ενζύμου. Ως χημική βιβλιοθήκη χρησιμοποιήθηκε η ελεύθερα προσβάσιμη πλατφόρμα MCULE (https://mcule.com/ ~9.000.000 μόρια), όπου πραγματοποιήθηκαν μοριακές προσομοιώσεις πρόσδεσης έναντι της οξειδωμένης μορφής της EcTrxR (PDB ID: 1tde). Στα μόρια που ξεχώρισαν για τις υψηλές τιμές πρόσδεσής τους, έγινε επιπλέον επιλογή με βάση τις δυνητικές φαρμακολογικές τους ιδιότητες (φίλτρα φαρμακο-ομοιότητας και τοξικότητας), μέσω λογισμικών. Παρουσιάζονται τα δέκα μόρια με τις καλύτερες τιμές πρόσδεσης στο στόχο και ταυτόχρονα ένα ασφαλές προφίλ. Τέλος, αναλύθηκαν οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις κάθε ενός μορίου ξεχωριστά, με το ενεργό κέντρο του ενζύμου Τhe present thesis involves the use of modern computational chemistry techniques for the identification of selective inhibitors for thioredoxin reductase (TrxR) of Escherichia coli (E. coli). The enzyme (EcTrxR) is a promising target for the development of novel compounds with antimicrobial activity because it differs from the corresponding human enzyme (HsTrxR) in its structure and catalytic mechanism. These differences may allow for the discovery of organic molecules with high binding affinity and selectivity for the bacterial enzyme. We examined this possibility by using in silico techniques. In a first step, a Structure-Based Virtual Screening (SBVS) technique was performed on chemical libraries. The technique uses a molecular docking algorithm to attribute a score for each molecule of the chemical library based on the value of the binding affinity obtained after interaction with the active site of the enzyme. Utilizing this computational technique, we searched for inhibitors within the freely accessible MCULE platform (https://mcule.com/), exploiting a library of ~9.000.000 molecules and performing molecular docking simulations against the oxidized form of EcTrxR (PDB ID: 1tde). Molecules that stood out for their high EcTrxR binding affinity values were selected after their potential pharmacological properties (drug-likeness and toxicity filters) via software programs. The ten molecules with the best docking scores and at the same time possessing a safe profile are presented. The intermolecular interactions of each molecule individually with the active site of the enzyme were also analyzed. 2023-02-06T10:32:15Z 2023-02-06T10:32:15Z 2023-02-06 https://hdl.handle.net/10889/24387 el application/pdf |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Εικονική διαλογή με βάση την δομή του στόχου Μοριακή προσομοίωση πρόσδεσης Αναγωγάση της θειρεδοξίνης Εκλεκτικοί αναστολείς Διαμοριακές αλληλεπιδράσεις Escherichia coli Structure-based virtual screening Molecular docking Thioredoxin reductase Selective inhibitors Intermolecular interactions |
| spellingShingle |
Εικονική διαλογή με βάση την δομή του στόχου Μοριακή προσομοίωση πρόσδεσης Αναγωγάση της θειρεδοξίνης Εκλεκτικοί αναστολείς Διαμοριακές αλληλεπιδράσεις Escherichia coli Structure-based virtual screening Molecular docking Thioredoxin reductase Selective inhibitors Intermolecular interactions Νταλλής, Χαράλαμπος Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli |
| description |
Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία περιλαμβάνει την χρήση
σύγχρονων τεχνικών υπολογιστικής χημείας για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων που
στοχεύουν το ένζυμο της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης (TrxR) του βακτηρίου
Escherichia coli (E. coli). Το συγκεκριμένο ένζυμο (EcTrxR) αποτελεί έναν πολλά
υποσχόμενο στόχο για την ανάπτυξη μορίων με αντιμικροβιακή δράση διότι διαφέρει
από το αντίστοιχο ανθρώπινο ένζυμο (HsTrxR) τόσο στη δομή, όσο και στον καταλυτικό
του μηχανισμό. Εξετάσαμε με την χρήση τεχνικών in silico εάν οι διαφορές αυτές
μπορούν να δώσουν οργανικά μόρια με υψηλή σταθερά δέσμευσης και εκλεκτικότητα
για το βακτηριακό ένζυμο. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε τεχνική εικονικής διαλογής με βάση
την δομή του στόχου (Structure-Based Virtual Screening, SBVS) σε βιβλιοθήκες
χημικών μορίων. Η τεχνική αυτή χρησιμοποιεί αλγορίθμους μοριακής προσομοίωσης
πρόσδεσης (molecular docking) και βαθμολογεί κάθε μόριο της χημικής βιβλιοθήκης με
βάση την τιμή της σταθεράς δέσμευσης, η οποία προκύπτει μετά από αλληλεπίδραση με
το ενεργό κέντρο του ενζύμου. Ως χημική βιβλιοθήκη χρησιμοποιήθηκε η ελεύθερα
προσβάσιμη πλατφόρμα MCULE (https://mcule.com/ ~9.000.000 μόρια), όπου
πραγματοποιήθηκαν μοριακές προσομοιώσεις πρόσδεσης έναντι της οξειδωμένης
μορφής της EcTrxR (PDB ID: 1tde). Στα μόρια που ξεχώρισαν για τις υψηλές τιμές
πρόσδεσής τους, έγινε επιπλέον επιλογή με βάση τις δυνητικές φαρμακολογικές τους
ιδιότητες (φίλτρα φαρμακο-ομοιότητας και τοξικότητας), μέσω λογισμικών.
Παρουσιάζονται τα δέκα μόρια με τις καλύτερες τιμές πρόσδεσης στο στόχο και
ταυτόχρονα ένα ασφαλές προφίλ. Τέλος, αναλύθηκαν οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις
κάθε ενός μορίου ξεχωριστά, με το ενεργό κέντρο του ενζύμου |
| author2 |
Ntallis, Charalampos |
| author_facet |
Ntallis, Charalampos Νταλλής, Χαράλαμπος |
| author |
Νταλλής, Χαράλαμπος |
| author_sort |
Νταλλής, Χαράλαμπος |
| title |
Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli |
| title_short |
Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli |
| title_full |
Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli |
| title_fullStr |
Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli |
| title_full_unstemmed |
Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του Escherichia coli |
| title_sort |
χρήση σύγχρονων υπολογιστικών τεχνικών για την εύρεση εκλεκτικών αναστολέων της αναγωγάσης της θειορεδοξίνης του escherichia coli |
| publishDate |
2023 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24387 |
| work_keys_str_mv |
AT ntallēscharalampos chrēsēsynchronōnypologistikōntechnikōngiatēneuresēeklektikōnanastoleōntēsanagōgasēstēstheioredoxinēstouescherichiacoli AT ntallēscharalampos useofmoderncomputationaltechniquesfortheidentificationofselectiveinhibitorsofthioredoxinreductaseofescherichiacoli |
| _version_ |
1771297338102382592 |
