Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων
Η αλογονοκυκλοποίηση αλκενίων που φέρουν ένα εσωτερικό πυρηνόφιλο ετεροάτομο αποτελεί σημαντικό εργαλείο για τη σύνθεση ετεροδακτυλίων ιδιαίτερα δε όταν επιτυγχάνεται με ενεντιοεκλεκτικότητα. Η αντίδραση αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τον σχηματισμό πολύπλοκων χειρόμορφων μορίων όπως φαρμακευτικά...
| Main Author: | |
|---|---|
| Other Authors: | |
| Language: | Greek |
| Published: |
2023
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/10889/24406 |
| id |
nemertes-10889-24406 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίση 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλικά αμίδια Οξαζολίνες Διάγραμμα Hammett Διαμοριακή προσθήκη Asymmetric halocyclization 2,2-disubstituted allylic amides Oxazolines Hammett plots Intermolecular addition |
| spellingShingle |
Ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίση 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλικά αμίδια Οξαζολίνες Διάγραμμα Hammett Διαμοριακή προσθήκη Asymmetric halocyclization 2,2-disubstituted allylic amides Oxazolines Hammett plots Intermolecular addition Μυσιρλάκη, Χριστίνα Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| description |
Η αλογονοκυκλοποίηση αλκενίων που φέρουν ένα εσωτερικό πυρηνόφιλο ετεροάτομο αποτελεί σημαντικό εργαλείο για τη σύνθεση ετεροδακτυλίων ιδιαίτερα δε όταν επιτυγχάνεται με ενεντιοεκλεκτικότητα. Η αντίδραση αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τον σχηματισμό πολύπλοκων χειρόμορφων μορίων όπως φαρμακευτικά δραστικών ουσιών, φυσικών προϊόντων και προσδετών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα τέτοιων μορίων είναι οι χειρόμορφες οξαζολίνες που φέρουν μια αλογονομέθυλ- ομάδα οι οποίες συντίθενται από την ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλικών αμιδίων. Στη βιβλιογραφία, οι αναφορές που γίνονται τόσο για το βήμα της ασύμμετρης αλογονοκυκλοποίησης όσο και για την σύνθεση των υποστρωμάτων αυτής, εμπλέκουν πολλά συνθετικά βήματα που απαιτούν χρωματογραφικούς καθαρισμούς αλλά και κρυογονικές θερμοκρασίες (-78 οC) για την επίτευξη υψηλής εναντιοεκλεκτικότητας.
Μέσω μιας συνθετικής πορείας τριών βημάτων αναπτύχθηκε μια πρακτική και αποτελεσματική σύνθεση 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλικών αμιδίων, η οποία δεν απαιτεί χρωματογραφικούς καθαρισμούς σε κανένα από τα τρία βήματα. Η χλωροκυκλοποίηση αυτών των υποστρωμάτων επιτεύχθηκε με υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα (έως 91% ee), κάτω από ήπιες και βιώσιμες για μεγάλη κλίμακα συνθήκες αντίδρασης και συγκεκριμένα στους 5 oC, σε διαλύτη CpME και 10 mol% καταλύτη (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS. Μια σειρά κατάλληλα υποκατεστημένων υποστρωμάτων συντέθηκε και δοκιμάστηκε στην καταλυτική αντίδραση ασύμμετρης αλογονοκυκλοποίησης με σκοπό την κατασκευή διαγραμμάτων τύπου Hammett. Μέσω της ερμηνείας αυτών προτάθηκε ένας μηχανισμός για την αντίδραση αλογονοκυκλοποίησης που περιλαμβάνει δύο ανταγωνιστικούς τρόπους σχηματισμού του ενδιάμεσου αλογιρανίου, η σχετική κινητική των οποίων διέπεται από τις ηλεκτρονικές ιδιότητες του υποστρώματος.
Εκτός από την ασύμμετρη 5-exo-trig κυκλοποίηση σε οξαζολίνες, έγινε και μία προσπάθεια ασύμμετρης προσθήκης βρωμίου και βενζοϊκού ανιόντος στα gem αλλυλικά Ts-σουλφοναμίδια αλλά χωρίς επιτυχία. Σε μία άλλη προσπάθεια, διερευνήθηκε μία διαμοριακή αντίδραση βρωμίωσης αυτών των υποστρωμάτων με NBS με εξωτερικό πυρηνόφιλο το σουκινικό ανιόν. Αν και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, απαιτείται περεταίρω διερεύνηση για τη βελτιστοποίηση αυτής της ασύμμετρης προσθήκης. |
| author2 |
Misirlaki, Christina |
| author_facet |
Misirlaki, Christina Μυσιρλάκη, Χριστίνα |
| author |
Μυσιρλάκη, Χριστίνα |
| author_sort |
Μυσιρλάκη, Χριστίνα |
| title |
Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| title_short |
Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| title_full |
Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| title_fullStr |
Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| title_full_unstemmed |
Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| title_sort |
ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων |
| publishDate |
2023 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/24406 |
| work_keys_str_mv |
AT mysirlakēchristina anaptyxēmiasorganokatalytikēsasymmetrēsantidrasēsalogonokyklopoiēsēsallylikōnamidiōn AT mysirlakēchristina developmentofanorganocatalyticasymmetrichalocyclisationreactionofallylicamides |
| _version_ |
1771297161760210944 |
| spelling |
nemertes-10889-244062023-02-10T04:35:01Z Ανάπτυξη μίας οργανοκαταλυτικής ασύμμετρης αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης αλλυλικών αμιδίων Development of an organocatalytic asymmetric halocyclisation reaction of allylic amides Μυσιρλάκη, Χριστίνα Misirlaki, Christina Ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίση 2,2-διϋποκατεστημένα αλλυλικά αμίδια Οξαζολίνες Διάγραμμα Hammett Διαμοριακή προσθήκη Asymmetric halocyclization 2,2-disubstituted allylic amides Oxazolines Hammett plots Intermolecular addition Η αλογονοκυκλοποίηση αλκενίων που φέρουν ένα εσωτερικό πυρηνόφιλο ετεροάτομο αποτελεί σημαντικό εργαλείο για τη σύνθεση ετεροδακτυλίων ιδιαίτερα δε όταν επιτυγχάνεται με ενεντιοεκλεκτικότητα. Η αντίδραση αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τον σχηματισμό πολύπλοκων χειρόμορφων μορίων όπως φαρμακευτικά δραστικών ουσιών, φυσικών προϊόντων και προσδετών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα τέτοιων μορίων είναι οι χειρόμορφες οξαζολίνες που φέρουν μια αλογονομέθυλ- ομάδα οι οποίες συντίθενται από την ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλικών αμιδίων. Στη βιβλιογραφία, οι αναφορές που γίνονται τόσο για το βήμα της ασύμμετρης αλογονοκυκλοποίησης όσο και για την σύνθεση των υποστρωμάτων αυτής, εμπλέκουν πολλά συνθετικά βήματα που απαιτούν χρωματογραφικούς καθαρισμούς αλλά και κρυογονικές θερμοκρασίες (-78 οC) για την επίτευξη υψηλής εναντιοεκλεκτικότητας. Μέσω μιας συνθετικής πορείας τριών βημάτων αναπτύχθηκε μια πρακτική και αποτελεσματική σύνθεση 2,2-διϋποκατεστημένων αλλυλικών αμιδίων, η οποία δεν απαιτεί χρωματογραφικούς καθαρισμούς σε κανένα από τα τρία βήματα. Η χλωροκυκλοποίηση αυτών των υποστρωμάτων επιτεύχθηκε με υψηλή εναντιοεκλεκτικότητα (έως 91% ee), κάτω από ήπιες και βιώσιμες για μεγάλη κλίμακα συνθήκες αντίδρασης και συγκεκριμένα στους 5 oC, σε διαλύτη CpME και 10 mol% καταλύτη (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS. Μια σειρά κατάλληλα υποκατεστημένων υποστρωμάτων συντέθηκε και δοκιμάστηκε στην καταλυτική αντίδραση ασύμμετρης αλογονοκυκλοποίησης με σκοπό την κατασκευή διαγραμμάτων τύπου Hammett. Μέσω της ερμηνείας αυτών προτάθηκε ένας μηχανισμός για την αντίδραση αλογονοκυκλοποίησης που περιλαμβάνει δύο ανταγωνιστικούς τρόπους σχηματισμού του ενδιάμεσου αλογιρανίου, η σχετική κινητική των οποίων διέπεται από τις ηλεκτρονικές ιδιότητες του υποστρώματος. Εκτός από την ασύμμετρη 5-exo-trig κυκλοποίηση σε οξαζολίνες, έγινε και μία προσπάθεια ασύμμετρης προσθήκης βρωμίου και βενζοϊκού ανιόντος στα gem αλλυλικά Ts-σουλφοναμίδια αλλά χωρίς επιτυχία. Σε μία άλλη προσπάθεια, διερευνήθηκε μία διαμοριακή αντίδραση βρωμίωσης αυτών των υποστρωμάτων με NBS με εξωτερικό πυρηνόφιλο το σουκινικό ανιόν. Αν και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, απαιτείται περεταίρω διερεύνηση για τη βελτιστοποίηση αυτής της ασύμμετρης προσθήκης. The intramolecular halocyclisation of alkenes bearing an internal heteroatom nucleophile is important for the synthesis of heterocycles, more so when this is done in an enantioselective manner. These heterocycles are useful in organic synthesis more complex chiral molecules such as active pharmaceutical ingredients substances, natural products and ligands. A typical example of these is the category of chiral oxazolines possessing a halomethyl moiety which are synthesized by an asymmetric halocyclisation of 2,2-disubstituted allylic amides. The literature reports for both the asymmetric halocyclization step and the synthesis of the substrates involve invariably lengthy processes requiring chromatographic purifications and cryogenic temperatures (-78 oC) for achieving high enantioselectivities. Based on synthetic route of three steps, a practical and efficient synthesis of 2,2-disubstituted allylic amides was developed that does not require chromatographic purification at any step. Asymmetric chlorocycisation of these substrates was achieved in high enantioselectivity (up to 91 %ee), under mild and sustainable for scale-up conditions namely at 5 oC, using CpME as the solvent and 10 mol% (S)-(+)-DTBM-SEGPHOS as the catalyst. Appropriately substituted substrates were tested in the asymmetric halocyclization reaction in order to generate Hammett plots. Based on these, a mechanism for the asymmetric halocyclisation was formulated which involves two competing modes of formation of the haliranium intermediate whose relative kinetics are governed by the electronic properties of the substrate. Besides the 5-exo-trig asymmetric cyclisation to oxazolines, an attempt for asymmetric bromoesterification of gem allylic Ts-sulfonamides with benzoic acid was also attempted albeit without success. In a different iteration the same substrates were tested in an intermolecular addition of NBS to the double bond with the succinic anion being the external nucleophile. The preliminary results of thiw effort are encouraging although further investigation is necessary for the optimum for optimizing this asymmetric reaction. 2023-02-09T06:50:41Z 2023-02-09T06:50:41Z 2023-02-03 https://hdl.handle.net/10889/24406 el application/pdf |
