Επίδραση σιμβαστατίνης στην έκφραση ενζύμων της οικογένειας ADAMTS που εμπλέκονται στην αποικοδόμηση του προκολλαγόνου, της COMP και του vWF σε καρκινικά κύτταρα μαστού Hs578T

• Main Author: Χριστοδούλου, Ιωάννα
• Other Authors: Christodoulou, Ioanna
• Language: Greek
• Published: 2023
• Subjects: Τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού; Σιμβαστατίνη; ADAMTS2; ADAMTS3; ADAMTS7; Simvastatin

Οι σύνθετες εξωκυτταρικές μεταλλοπρωτεάσες ADAMTSs εκκρίνονται τόσο από καρκινικά όσο και από στρωματικά κύτταρα και συμβάλλουν στην τροποποίηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου με πολλαπλούς μηχανισμούς. Προκειμένου να συγκεντρωθούν δεδομένα για τη συσχέτιση των ADAMTS-2, -3, -14, -7, -12 και -13 με τον τριπλά αρνητικό καρκίνο το μαστού (TNBC), πραγματοποιήθηκε αναζήτηση και συλλογή αποτελεσμάτων μέσα από διάφορες βάσεις δεδομένων και πλατφόρμες βιοπληροφορικής. Επίσης, πραγματοποιήθηκαν in vitro πειράματα μέσα από τα οποία διερευνήθηκε τόσο η επίδραση σιμβαστατίνης στην έκφραση των υπό μελέτη ADAMTSs ενζύμων, όσο και στην έκφραση δεικτών βλαστικότητας και ΕΜΤ καθώς και των μακρομορίων που εμφανίζουν συσχέτιση γονιδιακής έκφρασης με μερικές από τις ADAMTSs. Χρησιμοποιήθηκαν οι βάσεις UALCAN, TNM-plot, Kaplan-Μeier- και ROC-plotter καθώς και η STRING. Από την UALCAN διαπιστώθηκε ότι οι ADAMTS-2, -3 και -12 εμφανίζουν μειωμένη έκφραση στα καρκινικά δείγματα μαστού, ενώ στα αντίστοιχα δείγματα αυξάνεται η έκφραση των ADAMTS-7, -13 και -14. Είναι ενδιαφέρον ότι, παρόμοιες αλλαγές στην έκφραση εμφανίζονται και στις ασθενείς με υπότυπο TNBC. Επισημαίνεται, ότι οι αλλαγές αυτές δεν συμβαδίζουν πάντα με τις μεταβολές στη μεθυλίωση του υποκινητή των γονιδίων τους. Ακόμα, παρατηρήθηκε αυξημένη γραμμική συσχέτιση γονιδιακής έκφρασης των ADAMTS-2, -12, -14 με γονίδια που κωδικοποιούν διαφορετικούς τύπους κολλαγόνων, καθώς και των ADAMTS-2, -7, -12 με τον TIMP2 ενώ η -12 φαίνεται να συσχετίζεται και με τον TIMP3. Επίσης, διαπιστώθηκε ότι οι ADAMTS-2, -12 και -14 εμφανίζουν μεταξύ τους συσχέτιση γονιδιακής έκφρασης, ενώ μεμονωμένα η ADAMTS-2 συσχετίζεται με τις Lumican και MMP14, η ADAMTS-14 με την MMP14 και το Thy-1 cell surface antigen και η ADAMTS-12 με την Versican. Από την TNM-plot παρατηρήθηκε μείωση της έκφρασης όλων των υπό μελέτη ADAMTSs ενζύμων τόσο στον όγκο όσο και στη μετάσταση, με εξαίρεση την ADAMTS-14 για την οποία δεν λήφθηκαν αποτελέσματα. Από την KM-plotter διαπιστώθηκε ότι η επιβίωση των ασθενών ευνοείται από χαμηλή έκφραση των ADAMTS-2, -3 και -13. Τα αποτελέσματα για τις ADAMTS-2, -3 και -7 δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά ενώ για τις ADAMTS-12 και -14 η επιβίωση διαφέρει ανάλογα με την υποομάδα (St Gallen έναντι PAM50). Από την ROC-plotter διαπιστώθηκε ότι οι ADAMTS-12 και -13, αγγίζουν το επίπεδο του ισχυρού κλινικού βιοδείκτη, ενώ σχεδόν όλες οι υπόλοιπες είναι πιθανοί βιοδείκτες. Επιπρόσθετα, από τα in vitro πειράματα παρατηρήθηκε αύξηση στην έκφραση των προκολλαγονασών ADAMTS-3 και -14, υπό την επίδραση σιμβαστατίνης ενώ οι ADAMTS-2 και -13 παρουσίασαν μείωση. Οι ADAMTS-7 και -12 επίσης παρουσίασαν αύξηση στην έκφρασή τους αλλά σε χαμηλότερο βαθμό, ειδικά η ADAMTS-7. Σχετικά με τα συσχετιζόμενα γονίδια η έκφραση του TIMP2 αυξομειώνεται ενώ των Lumican και MMP14 αυξάνεται. Εκτός από αυτά, μέσα από τη μεταβολή της γονιδιακής έκφρασης διαπιστώνεται ότι, η επίδραση της σιμβαστατίνης σε μικρές συγκεντρώσεις (0.001, 0.01 και 0.1μΜ) δεν καταστέλλει τα βλαστικά χαρακτηριστικά και την ΕΜΤ στα καρκινικά κύτταρα μαστού Hs578T, αλλά τα ενισχύει. Συμπερασματικά, σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις και κάτω από συγκεκριμένους περιορισμούς, η χορήγηση σιμβαστατίνης σε ασθενείς θα μπορούσε να είναι ευεργετική γι’ αυτές.