| Περίληψη: | Η βορτεζομίμπη (Velcade®, PS-341) είναι ο πρώτος αναστολέας της δράσης του πρωτεασώματος που χρησιμοποιήθηκε στην κλινική πράξη και έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος. Μάλιστα, η χρήση της βορτεζομίμπης (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία) μελετάται -πλέον- σε μία πλειάδα συμπαγών όγκων, όπως στην περίπτωση του προστάτη αδένα, ώστε να επεκταθεί η εφαρμογή της. Δρα μέσω της αντιστρεπτής και υψηλής συγγένειας σύνδεσής της με τη β5 υπομονάδα του 26S πρωτεασώματος, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η δράση χυμοτρυψίνης του πρωτεασώματος, που αποτελεί την κύρια πρωτεολυτική δράση του. Η στόχευση του πρωτεασώματος είναι μία πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση του καρκίνου, καθώς έχει παρατηρηθεί η εξάρτηση, σε σημαντικό βαθμό, των καρκινικών κυττάρων από το σύστημα ουβικουιτίνης πρωτεασώματος, εξαιτίας του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού και του αυξημένου ρυθμού πρωτεϊνοσύνθεσής τους, που οδηγούν στη συσσώρευση λανθασμένα αναδιπλωμένων πρωτεϊνών. Βέβαια, έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη ανθεκτικότητας των καρκινικών κυττάρων των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορτεζομίμπη, καθιστώντας επιτακτική την ανάγκη διερεύνησης των μηχανισμών που τη διέπουν.
Στην παρούσα εργασία, πραγματοποιήθηκε διερεύνηση της ανθεκτικότητας στη βορτεζομίμπη, αξιοποιώντας ως μοντέλο καρκίνου την ανθρώπινη κυτταρική σειρά καρκίνου του προστάτη αδένα DU-145, στην οποία δημιουργήθηκαν ανθεκτικά κύτταρα ύστερα από συνεχή έκθεση σε διαβαθμιζόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Έπειτα, μελετήθηκαν κύριες σηματοδοτικές οδοί, καθώς και η επιβίωση και η μεταναστευτική ικανότητα ανθεκτικών κυττάρων, μη-ανθεκτικών κυττάρων και ανθεκτικών κυττάρων, τα οποία καλλιεργoύνταν απουσία του φαρμάκου για χρονικό διάστημα έξι μηνών. Τα ανθεκτικά κύτταρα εμφάνισαν σταθερά αυξημένα επίπεδα της πρωτεασωματικής υπομονάδας β5, επαγωγή της σηματοδότησης επιβίωσης, διαφορετική ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και μειωμένα επίπεδα επαγόμενου από τη βορτεζομίμπη στρες σε σχέση με τα μη-ανθεκτικά, ενώ έπειτα από στέρηση του φαρμάκου για έξι μήνες παρουσιάστηκαν σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα συσσώρευσης των ανωτέρω πρωτεϊνών. Επιπλέον, η επιβίωση των ανθεκτικών κυττάρων κατά την επώαση με βορτεζομίμπη δε διαφοροποιήθηκε εξαιτίας της στέρησής της και, όσον αφορά στη μεταναστευτική ικανότητα των ανθεκτικών κυττάρων, φάνηκε ότι αναστέλλεται σε μικρότερο βαθμό σε σχέση με εκείνη των μη-ανθεκτικών κυττάρων παρουσία του φαρμάκου.
|
|---|
