| Περίληψη: | Ο καρκίνος του προστάτη (Prostate Cancer, PCa) είναι ο δεύτερος πιο συχνός καρκίνος στους άντρες. Η πλειονότητα των θανάτων από PCa οφείλεται στην ανάπτυξη μεταστατικών μορφών του. Οι υπάρχουσες θεραπείες, όπως η θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων (Androgen Deprivation Therapy, ADT) και η χρήση ανταγωνιστών του ανδρογονικού υποδοχέα (Androgen Receptor, AR), όπως η ενζαλουταμίδη και η απαλουταμίδη, έχουν βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρόλη την αποτελεσματικότητα τους, αναπτύσσονται μηχανισμοί αντίστασης, οι οποίοι προκαλούν την επανεμφάνιση της νόσου. Συνεπώς το ενδιαφέρον εστιάζεται στην ανακάλυψη νέων, καινοτόμων θεραπευτικών παραγόντων για την αντιμετώπιση της νόσου. Στην κατεύθυνση αυτή, αναπτύσσονται χιμαιρικά μόρια στόχευσης πρωτεϊνικής αποικοδόμησης (Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs) έναντι του AR και μελετώνται σε προκλινικό και κλινικό επίπεδο για τη θεραπεία του PCa. Τα συγκεκριμένα PROTACs αποτελούνται από τρία δομικά τμήματα, έναν προσδέτη του AR, έναν προσδέτη μιας Ε3 λιγάσης και έναν ενδιάμεσο συνδέτη που ενώνει τους δύο αυτούς προσδέτες.
Στην παρούσα ερευνητική εργασία, σχεδιάστηκε και διερευνήθηκε η σύνθεση νέων στεροειδών προσδετών του AR, με απώτερο στόχο τη σύνθεση νέων μορίων PROTACs έναντι του AR. Συγκεκριμένα, επιχειρήθηκε η δομική τροποποίηση ενός στεροειδούς παραγώγου το οποίο έχει εμφανίσει ανταγωνιστική δράση έναντι του AR προκειμένου να αξιοποιηθεί ως δομικό τμήμα νέων μορίων PROTACs έναντι του AR. Για τον σκοπό αυτό, μελετήθηκε η σύνθεση νέων παραγώγων με κατάλληλο υποκαταστάτη στη θέση C-7 του στεροειδικού σκελετού. Οι προσπάθειες οδήγησαν στη σύνθεση παραγώγων που έφεραν Ο-αλκυλιωμένη ομάδα αλλυλικής οξίμης στη θέση C-7 του στεροειδούς. Η παρουσία βρωμο-υποκαταστάτη στο άκρο της ανθρακικής αλυσίδας η οποία εισήχθη στο υδροξύλιο της αλλυλική οξίμης επιτρέπει περαιτέρω υποκατάσταση για τη σύζευξη του στεροειδούς προσδέτη με ενδιάμεσους συνδέτες και την τελική συγκρότηση νέων μορίων PROTACs.
|
|---|
