Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων
Ο καρκίνος του προστάτη (Prostate Cancer, PCa) είναι ο δεύτερος πιο συχνός καρκίνος στους άντρες. Η πλειονότητα των θανάτων από PCa οφείλεται στην ανάπτυξη μεταστατικών μορφών του. Οι υπάρχουσες θεραπείες, όπως η θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων (Androgen Deprivation Therapy, ADT) και η χρήση ανταγων...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2024
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | https://hdl.handle.net/10889/26655 |
| id |
nemertes-10889-26655 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Καρκίνος του προστάτη Ανδρογονικός υποδοχέας Στεροειδείς προσδέτες Prostate cancer Androgen receptor Steroidal ligands PROTACs |
| spellingShingle |
Καρκίνος του προστάτη Ανδρογονικός υποδοχέας Στεροειδείς προσδέτες Prostate cancer Androgen receptor Steroidal ligands PROTACs Βεργανελάκης, Αποστόλης Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| description |
Ο καρκίνος του προστάτη (Prostate Cancer, PCa) είναι ο δεύτερος πιο συχνός καρκίνος στους άντρες. Η πλειονότητα των θανάτων από PCa οφείλεται στην ανάπτυξη μεταστατικών μορφών του. Οι υπάρχουσες θεραπείες, όπως η θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων (Androgen Deprivation Therapy, ADT) και η χρήση ανταγωνιστών του ανδρογονικού υποδοχέα (Androgen Receptor, AR), όπως η ενζαλουταμίδη και η απαλουταμίδη, έχουν βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρόλη την αποτελεσματικότητα τους, αναπτύσσονται μηχανισμοί αντίστασης, οι οποίοι προκαλούν την επανεμφάνιση της νόσου. Συνεπώς το ενδιαφέρον εστιάζεται στην ανακάλυψη νέων, καινοτόμων θεραπευτικών παραγόντων για την αντιμετώπιση της νόσου. Στην κατεύθυνση αυτή, αναπτύσσονται χιμαιρικά μόρια στόχευσης πρωτεϊνικής αποικοδόμησης (Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs) έναντι του AR και μελετώνται σε προκλινικό και κλινικό επίπεδο για τη θεραπεία του PCa. Τα συγκεκριμένα PROTACs αποτελούνται από τρία δομικά τμήματα, έναν προσδέτη του AR, έναν προσδέτη μιας Ε3 λιγάσης και έναν ενδιάμεσο συνδέτη που ενώνει τους δύο αυτούς προσδέτες.
Στην παρούσα ερευνητική εργασία, σχεδιάστηκε και διερευνήθηκε η σύνθεση νέων στεροειδών προσδετών του AR, με απώτερο στόχο τη σύνθεση νέων μορίων PROTACs έναντι του AR. Συγκεκριμένα, επιχειρήθηκε η δομική τροποποίηση ενός στεροειδούς παραγώγου το οποίο έχει εμφανίσει ανταγωνιστική δράση έναντι του AR προκειμένου να αξιοποιηθεί ως δομικό τμήμα νέων μορίων PROTACs έναντι του AR. Για τον σκοπό αυτό, μελετήθηκε η σύνθεση νέων παραγώγων με κατάλληλο υποκαταστάτη στη θέση C-7 του στεροειδικού σκελετού. Οι προσπάθειες οδήγησαν στη σύνθεση παραγώγων που έφεραν Ο-αλκυλιωμένη ομάδα αλλυλικής οξίμης στη θέση C-7 του στεροειδούς. Η παρουσία βρωμο-υποκαταστάτη στο άκρο της ανθρακικής αλυσίδας η οποία εισήχθη στο υδροξύλιο της αλλυλική οξίμης επιτρέπει περαιτέρω υποκατάσταση για τη σύζευξη του στεροειδούς προσδέτη με ενδιάμεσους συνδέτες και την τελική συγκρότηση νέων μορίων PROTACs. |
| author2 |
Verganelakis, Apostolis |
| author_facet |
Verganelakis, Apostolis Βεργανελάκης, Αποστόλης |
| author |
Βεργανελάκης, Αποστόλης |
| author_sort |
Βεργανελάκης, Αποστόλης |
| title |
Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| title_short |
Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| title_full |
Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| title_fullStr |
Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| title_full_unstemmed |
Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| title_sort |
νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων |
| publishDate |
2024 |
| url |
https://hdl.handle.net/10889/26655 |
| work_keys_str_mv |
AT berganelakēsapostolēs neoisteroeideisapoikodomētestouypodocheatōnandrogonōn AT berganelakēsapostolēs newsteroidaldegradersofandrogenreceptor |
| _version_ |
1799945015534813184 |
| spelling |
nemertes-10889-266552024-02-29T05:08:39Z Νέοι στεροειδείς αποικοδομητές του υποδοχέα των ανδρογόνων New steroidal degraders of androgen receptor Βεργανελάκης, Αποστόλης Verganelakis, Apostolis Καρκίνος του προστάτη Ανδρογονικός υποδοχέας Στεροειδείς προσδέτες Prostate cancer Androgen receptor Steroidal ligands PROTACs Ο καρκίνος του προστάτη (Prostate Cancer, PCa) είναι ο δεύτερος πιο συχνός καρκίνος στους άντρες. Η πλειονότητα των θανάτων από PCa οφείλεται στην ανάπτυξη μεταστατικών μορφών του. Οι υπάρχουσες θεραπείες, όπως η θεραπεία αποστέρησης ανδρογόνων (Androgen Deprivation Therapy, ADT) και η χρήση ανταγωνιστών του ανδρογονικού υποδοχέα (Androgen Receptor, AR), όπως η ενζαλουταμίδη και η απαλουταμίδη, έχουν βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Παρόλη την αποτελεσματικότητα τους, αναπτύσσονται μηχανισμοί αντίστασης, οι οποίοι προκαλούν την επανεμφάνιση της νόσου. Συνεπώς το ενδιαφέρον εστιάζεται στην ανακάλυψη νέων, καινοτόμων θεραπευτικών παραγόντων για την αντιμετώπιση της νόσου. Στην κατεύθυνση αυτή, αναπτύσσονται χιμαιρικά μόρια στόχευσης πρωτεϊνικής αποικοδόμησης (Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs) έναντι του AR και μελετώνται σε προκλινικό και κλινικό επίπεδο για τη θεραπεία του PCa. Τα συγκεκριμένα PROTACs αποτελούνται από τρία δομικά τμήματα, έναν προσδέτη του AR, έναν προσδέτη μιας Ε3 λιγάσης και έναν ενδιάμεσο συνδέτη που ενώνει τους δύο αυτούς προσδέτες. Στην παρούσα ερευνητική εργασία, σχεδιάστηκε και διερευνήθηκε η σύνθεση νέων στεροειδών προσδετών του AR, με απώτερο στόχο τη σύνθεση νέων μορίων PROTACs έναντι του AR. Συγκεκριμένα, επιχειρήθηκε η δομική τροποποίηση ενός στεροειδούς παραγώγου το οποίο έχει εμφανίσει ανταγωνιστική δράση έναντι του AR προκειμένου να αξιοποιηθεί ως δομικό τμήμα νέων μορίων PROTACs έναντι του AR. Για τον σκοπό αυτό, μελετήθηκε η σύνθεση νέων παραγώγων με κατάλληλο υποκαταστάτη στη θέση C-7 του στεροειδικού σκελετού. Οι προσπάθειες οδήγησαν στη σύνθεση παραγώγων που έφεραν Ο-αλκυλιωμένη ομάδα αλλυλικής οξίμης στη θέση C-7 του στεροειδούς. Η παρουσία βρωμο-υποκαταστάτη στο άκρο της ανθρακικής αλυσίδας η οποία εισήχθη στο υδροξύλιο της αλλυλική οξίμης επιτρέπει περαιτέρω υποκατάσταση για τη σύζευξη του στεροειδούς προσδέτη με ενδιάμεσους συνδέτες και την τελική συγκρότηση νέων μορίων PROTACs. Prostate cancer is the second most common type of cancer among men, causing approximately 366.000 deaths each year, mainly because of metastatic disease. Current therapies, like Androgen Deprivation Therapy (ADT) and androgen receptor antagonists, such as enzalutamide and apalutamide, have considerably increased the patients’ overall quality of life. Despite their efficacy, some resistance mechanisms that are developed cause the reoccurrence of the disease. Therefore, current research efforts are focused on the discovery of novel compounds for the treatment of the prostate cancer. Thus, chimeric protein degradation molecules (Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs) are developed, which target AR and are evaluated at a preclinical and clinical level for the treatment of prostate cancer. These PROTACs consist of three structural parts, an AR ligand, an E3 ligase ligand and an intermediate linker between them. In the present study, we designed and investigated the synthesis of new steroidal ligands of AR aiming to the synthesis of new PROTACs against AR. More specifically, the chemical modification of a steroidal derivative, which has shown promising antagonistic activity against AR, was attempted, in order to be utilized as a structural part of the new PROTAC molecules against AR. To this purpose, the synthesis of new derivatives bearing an appropriate substituent at position C-7 of the steroidal skeleton was studied. These efforts led to the synthesis of derivatives which incorporate an O-alkylated allylic oxime group at position C-7. The oxime alkyl chain is end bromo-substituted facilitating the conjugation of the steroidal ligand with intermediate linkers and finally the construction of new PROTACs. 2024-02-28T14:01:09Z 2024-02-28T14:01:09Z 2024-02-28 https://hdl.handle.net/10889/26655 el Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/ application/pdf |
