| Summary: | Οι κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (CDKs) αποτελούν μία οικογένεια
κινασών σερίνης/θρεονίνης, η δραστικότητά των οποίων εξαρτάται από την
πρόσδεσή τους σε ρυθμιστικές υπομονάδες (κυκλίνες). Οι CDKs
διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην ομαλή αλληλοδιαδοχή των σταδίων
του κυτταρικού κύκλου οδηγώντας σε φυσιολογικό κυτταρικό
πολλαπλασιασμό. Ωστόσο, απορρύθμιση της δράσης τους παρατηρείται σε
πολλούς καρκινικούς όγκους με συνέπεια να αποτελούν ελκυστικό στόχο
για την καταπολέμηση του καρκίνου. Πληθώρα παραγόντων με
ανασταλτική δράση έναντι των CDKs έχουν συντεθεί και μερικοί από
αυτούς βρίσκονται σε προχωρημένες φάσεις κλινικών δοκιμών. Επιπλέον
πρόσφατα πειράματα γενετικής κατέδειξαν την CDK1 ως επαρκή (σε έλειψη
των άλλων CDKs) και πιθανά αναγκαία για την ολοκλήρωση του
κυτταρικού κύκλου.
Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης σχεδιάσθηκε και συντέθηκε μια
σειρά υποκατεστημένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων, σε μία προσπάθεια
βελτίωσης των ιδιοτήτων και μελέτης των σχέσων χημικής δομής–
βιολογικής δραστικότητας του 2-(αιθοξυκαρβονυλο)-9-χλωρο-
πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίου , το οποίο πρόσφατα αποδείχθηκε αναστολέας
της CDK1. Συγκεκριμένα συντέθηκαν 3-ακυλαμιδο-, 3-
αλκυλσουλφοναμιδο- και 3-αμινο-υποκατεστημένα πυρρολο[2,3-
a]καρβαζόλια, καθώς και Ν-αλκυλ-υποκατεστημένα πυρρολο[2,3-
a]καρβαζολο-2-καρβοξαμίδια. Η σύνθεση των τελικών αυτών προϊόντων
στηρίχτηκε στη σύνθεση ενδιαμέσων κατάλληλα υποκατεστημένων 7-κετο-
4,5,6,7-τετραϋδροϊνδολίων, και στην ινδολοποίηση αυτών κατά Fischer με
την ο-χλωρο-φαινυλυδραζίνη.
Μελετήθηκε η επίδραση των 3-ακυλαμιδο-υποκατεστημένων
παραγώγων στη δραστικότητα του συμπλόκου CDK1/κυκλίνη Β. Όλα τα
παράγωγα προκάλεσαν σε συγκέντρωση 100 μΜ αναστολή της
δραστικότητας της CDK1 σε ποσοστό από 35 έως 75%. Δραστικότερη
εμφανίστηκε η ένωση 1a3.
|
|---|
