| Περίληψη: | Η Ecteinascidin 743 είναι ένα σπουδαίο αντικαρκινικό φάρμακο, που
καταστρέφει μέσω αλκυλίωσης τα καρκινικά κυττάρα και είναι εμπορικά διαθέσιμο
με το όνομα Yondelis. Χρησιμοποιείται στην Ευρώπη, τη Ρωσία και τη Νότια Κορέα
για τη θεραπεία του σαρκώματος του μαλακού ιστού, δηλαδή καρκίνου των ιστών
που υποστηρίζουν το σώμα, όπως οι μύες, τα αιμοφόρα αγγεία και άλλα είδη ιστών
που υποστηρίζουν και προστατεύουν τα όργανα του σώματος. Η Ecteinascidin 743
βρίσκεται υπό κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία και άλλων μορφών καρκίνου, όπως
του καρκίνου του μαστού, του προστάτη, των ωοθηκών, των νεφρών, των πνευμόνων
και του μελανώματος. Απομονώθηκε από το μικρό θαλάσσιο οργανισμό,
Ecteinascidia turbinate, που ζει στις θάλασσες της Καραϊβικής και ανακαλύφθηκε ότι
έχει αντικαρκινική δράση το 1969. Αυτό το φυσικό προϊόν αποτέλεσε πηγή
έμπνευσης για την παρούσα ερευνητική εργασία, όπου στην ρετροσυνθετική του
πορεία (Εικόνα 3) περιλαμβάνεται η σύνθεση ενός μορίου πιπεραζίνης, καθώς και
ενός β-λακταμικού δακτυλίου.
Οι β-λακτάμες χρησιμοποιούνται σήμερα ως βακτηριοκτόνα, αντιβιοτικά,
αναστολείς των πρωτεασών σερίνης και αναστολείς της ακυλομεταφεράσης της
χοληστερολης (acyl-CoA: cholesterol acyltransferase, ACAT), η οποία είναι
υπεύθυνη κυρίως για την αθηροσκληρωτική στεφανιαία καρδιακή νόσο. Η ασθένεια
αυτή αποτελεί ήδη την πιο κοινή μορφή ασθένειας που προσβάλλει την καρδιά και
μία σημαντική αιτία πρόωρου θανάτου στην Ευρώπη, σε κράτη της Βαλτικής, τη
Ρωσία, τη Βόρεια και Νότια Αμερική, την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία. Η
αθηροσκλήρωση σχετίζεται με την στεφανιαία καρδιακή νόσο, η οποία αποδίδεται
στην ανικανότητα της στεφανιαίας κυκλοφορίας να τροφοδοτεί με επαρκές αίμα το
μυ της καρδιάς και τους περιβάλλοντες ιστούς. Οι παράγοντες που οδηγούν στην
αθηροσκλήρωση είναι τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, η υπέρταση, ο διαβήτης, το
κάπνισμα, οι κακές διατροφικές συνήθειες, η παχυσαρκία και η έλλειψη σωματικής
άσκησης. Οι παραπάνω δράσεις των β-λακταμών έχουν καταστήσει πολύ
ενδιαφέρουσα τη στερεοεκλεκτική και εναντιοεκλεκτική σύνθεση αυτών.
Ένας β-λακταμικός δακτύλιος είναι μία λακτάμη με δομή ετεροατομικού
τετραμελούς δακτυλίου, που αποτελείται από τρία άτομα άνθρακα και ένα άτομο
αζώτου. Ο β-λακταμικός δακτύλιος είναι μέρος της δομής μερικών κατηγοριών β-
λακταμικών αντιβιοτικών, όπως οι πενικιλίνες, οι κεφαλοσπορίνες, οι κεφαμυκίνες, οι
καρβαπενέμες, οι μονοβακτάμες, και οι τρινέμες. Οι ενώσεις των β-λακταμών
παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την Mannich αντίδραση μέσω σουλφινιμινών.
Οι πιπεραζίνες χρησιμοποιούνται σήμερα ως μυκητοκτόνα, αγχολυτικά,
αντιικά, και ανταγωνιστές του υποδοχέα της σεροτονίνης (5-HT). Η τελευταία
θεραπευτική ικανότητα των πιπεραζινών είναι πλέον ένα θέμα εκτενούς
επιστημονικής έρευνας και περιλαμβάνει υποδοχείς-στόχους που ανήκουν στην
κατηγορία των υποδοχέων συζευγμένων με G-πρωτεΐνη (G-ptotein-coupled receptors,
GPCRs). Η εκλεκτικότητα των πιπεραζινών για τις GPCRs εμφανίζεται εξαιτίας της
βασικότητας. Αυξάνοντας το μέγεθος του όρθο υποκαταστάτη σε Ν-άρυλο
πιπεραζίνες, αυξάνεται η ικανότητα πρόσδεσής τους και η λειτουργική τους
δραστικότητα.
Οι πιπεραζίνες είναι οργανικές ενώσεις, που αποτελούνται από έναν εξαμελή
δακτύλιο, ο οποίος περιέχει δύο άτομα αζώτου, που βρίσκονται στις θέσεις 1 και 4
του δακτυλίου. Οι ενώσεις των πιπεραζινών παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την
Diels-Alder αντίδραση μέσω σουλφινιμινών. Οι σουλφινιμίνες αποτέλεσαν το μόριο-κλειδί για την σύνθεση όλων των
τελικών επιθυμητών προϊόντων και είναι γνωστές ως πολύ καλοί πρόδρομοι αμινών,
όταν αντιδράσουν με οργανομεταλλικές ενώσεις [RLi, RMgX (αντιδραστήρια
οργανολιθίου, αντιδραστήρια Grignard)]. Οι οπτικώς καθαρές σουλφινιμίνες είναι
σημαντικές δομικές μονάδες (building blocks) στην ασύμμετρη σύνθεση άμινο
παραγώγων, και παρασκευάζονται σε πολύ καλές αποδόσεις μέσω ενός σταδίου από
αρωματικές, ετεροαρωματικές και αλιφατικές αλδεΰδες.
Στην παρούσα ερευνητική μελέτη συντέθηκαν νέες β-λακταμικές ενώσεις και
υποκατεστημένες ενώσεις πιπεραζίνης, συμπληρώνοντας έτσι και ενισχύοντας τα ήδη
υπάρχοντα δεδομένα για τις συγκεκριμένες κατηγορίες ενώσεων αφενός και,
αφετέρου, παρέχοντας νέα δεδομένα για την ολική σύνθεση του φυσικού προϊόντος,
Ecteinascidin 743 (σύνθεση των εξαμελών αζόξυ προϊόντων 18, 19 και 20). Η
ρετροσυνθετική ανάλυση της Ecteinascidin 743, που περιγράφηκε αρχικά, δύναται να
εφαρμοστεί, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας ερευνητικής εργασίας.
|
|---|
