Μελέτη της διαταραχής του νυχθημερήσιου ρυθμού των υποφυσιακών ορμονών σε υποκλινική ηπατική εγκεφαλοπάθεια

• Κύριος συγγραφέας: Βελισσάρης, Δημήτριος
• Άλλοι συγγραφείς: Καρατζά, Χρυσούλα
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2007
• Θέματα: Νυχθημερήσιοι ρυθμοί; Υποφυσιακές ορμόνες; Μελατονίνη; Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου; Circadian rhythms; Pituitary hormones; Melatonin; Brain magnetic resonance imaging; 616.36

Η ηπατική εγκεφαλοπάθεια είναι ένα νευροψυχιατρικό κλινικό σύνδρομο που αναπτύσσεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Οι κλινικές εκδηλώσεις που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο ποικίλουν από ελαφρές διαταραχές της ψυχικής κατάστασης μέχρι κώμα, ενώ σε ιστολογικό επίπεδο οι αλλοιώσεις του ΚΝΣ είναι μη ειδικές. Πολλοί μηχανισμοί ενέχονται στην παθογένεια της νόσου, όπως εναπόθεση στο εξωκυττάριο υγρό τοξικών προιόντων που δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ, αλλαγές στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ανώμαλη ισορροπία νευρομεταβιβαστών, διαταραχές μεταβολισμού και ηλεκτρικής ισορροπίας στα νευρωνικά κύτταρα του εγκεφάλου. Σύμφωνα με την τελευταία ταξινόμηση της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (ΗΕ) (Παγκόσμιο Συνέδριο Γαστρεντερολογίας, Βιέννη 1998) προσδιορίσθηκε η κλινική οντότητα της ελάχιστης ή υποκλινικής ηπατικής εγκεφαλοπάθειας σαν υποκατηγορία της ΗΕ σχετιζόμενης με κίρρωση και πυλαία υπέρταση. Η Υποκλινική Ηπατική Εγκεφαλοπάθεια (ΥΗΕ) είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει λεπτές διαταραχές της εγκεφαλικής λειτουργίας και μεταβολές φυσιολογικών παραμέτρων στους κιρρωτικούς ασθενείς που δεν έχουν κλινικές ενδείξεις ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Σε κλινικό επίπεδο παρατηρούνται μια σειρά από διαταραχές σε βιολογικές παραμέτρους όπως ο ύπνος, και περιορισμός σε πολλές φυσικές δραστηριότητες και συμπεριφορές της καθημερινής ζωής. Ενώ η διάγνωση της ΗΕ λόγω της κλινικής της αναγνώρισης δεν παρουσιάζει προβλήματα, η διάγνωση της ΥΗΕ είναι προβληματική, καθώς στις διάφορες σειρές μελετών που μέχρι σήμερα έχουν γίνει το “gold standard” διάγνωσης της νόσου δεν έχει καθορισθεί. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται ψυχομετρικές δοκιμασίες, ερωτηματολόγια καταγραφής συμπεριφοράς και χρονότυπου, μελέτη ιστορικού ύπνου, ηλεκτροφυσιολογικές μέθοδοι(ΗΕΓ) και νεώτερες νευροαπεικονιστικές τεχνικές (MRI εγκεφάλου). Ανώμαλοι κιρκαδιανοί ρυθμοί σε πολλές βιολογικές παραμέτρους έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος. Η παρουσία του βιολογικού ρολογιού, του υπερχιασματικού πυρήνα του υποθαλάμου (SCN) με τις προσαγωγές και απαγωγές συνδέσεις του επιτρέπει τον συγχρονισμό των ρυθμών των βιολογικών παραμέτρων με τα εξωτερικά ερεθίσματα που αναπτύσσονται στον 24ωρο κύκλο ημέρας/νύχτας. Οι σύγχρονες απόψεις περιλαμβάνουν δύο βασικές ερμηνείες για τις διαταραχές της κιρκαδιανής λειτουργίας που παρατηρούνται στην χρόνια ηπατική νόσο. Πρώτον, οι ανωμαλίες στους κιρκαδιανούς ρυθμούς ξεκινούν από τις επιδράσεις στον SCN των νευροτοξινών που δεν μεταβολίζονται επί ηπατικής ανεπάρκειας και τις προσαγωγές/απαγωγές συνδέσεις του. Δεύτερον, ο ανώμαλος ηπατικός μεταβολισμός της μελατονίνης και η διαφορετικού βαθμού επίδρασή της στον SCN οδηγεί σε μετάθεση φάσεων, αποσυγχρονισμό ρυθμών και τελικά μεταβολή στην απόδοση του βιολογικού ρολογιού. Φαίνεται ότι και οι δύο ερμηνείες, οι οποίες συνδυάζουν τις επιδράσεις της ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας και της πυλαιοσυστηματικής αναστόμωσης, είναι υπεύθυνες για τις κιρκαδιανές δυσλειτουργίες στην ηπατική νόσο. Σκοπός της μελέτης είναι, αφού μελετήσει κιρρωτικούς ασθενείς ώστε να τους χαρακτηρίσει ότι πάσχουν από ελάχιστη ηπατική εγκεφαλοπάθεια, να καταγράψει όποιες διαταραχές βιολογικών παραμέτρων όπως ο ύπνος και μεταβολές της καθημερινής συμπεριφοράς, καθώς και το ενδοκρινολογικό τους profile με μελέτη υποφυσιακών ορμονών και της μελατονίνης. Οι ανωτέρω μέθοδοι εν συνεχεία συσχετίσθηκαν με νευροφυσιολογικές μεθόδους(ΗΕΓ) και νευροαπεικονιστικές τεχνικές (MRI εγκεφάλου) στην προσπάθεια προσέγγισης πληρέστερα της διάγνωσης της ΥΗΕ, και αναζήτησης δεικτών πρωιμότερης διάγνωσης της νόσου. Μελετήθηκε ομάδα κιρρωτικών ασθενών χωρίς κλινικά ευρήματα εγκεφαλοπάθειας, με παράλληλη χρησιμοποίηση ομάδας ελέγχου παθολογικών μη ηπατοπαθών ασθενών ίδιας ηλικίας και κοινωνικού profile. Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε πλήρη κλινική νευρολογική εξέταση, εργαστηριακό βιοχημικό έλεγχο, ψυχομετρικές δοκιμασίες(NCT-A,DST), μελέτη ιστορικού ύπνου και ερωτηματολόγια ανάλυσης χαρακτηριστικών χρονότυπου (BNSQ, Horne) και καθημερινής συμπεριφοράς (SIP), μετρήσεις και ανάλυση κιρκαδιανού ρυθμού υποφυσιακών ορμονών και μελατονίνης, καθώς και ΗΕΓ και MRI εγκεφάλου. Τα αποτελέσματα των ψυχομετρικών δοκιμασιών ήταν παθολογικά σε όλους τους κιρρωτικούς και αφορούσαν διαταραχές λεπτών νοητικών λειτουργιών, κινητική αντίδραση και εγρήγορση. Ιδιαίτερο εύρημα ανεδείχθη από την μελέτη οι διαταραχές του ύπνου στους χωρίς εγκεφαλοπάθεια κιρρωτικούς που περιελάμβαναν μειωμένη διάρκεια νυχτερινού ύπνου, παρατεταμένο χρόνο κατάκλισης πριν την έλευσή του και αυξημένο αριθμό νυχτερινών αφυπνίσεων.Παράλληλα όμως ανεδείχθη από τα ερωτηματολόγια και την μελέτη SIP, ένας χρονότυπος καλύτερης συμπεριφοράς που περιγράφεται ως «Περισσότερο Πρωινός Τύπος» για τους κιρρωτικούς, που συμπίπτει με αυτόν της ομάδας ελέγχου παθολογικών μη ηπατοπαθών ασθενών, αλλά και γενικότερα είναι αποδεκτός από τα καθιερωμένα κοινωνικά status. Το ιστορικό του ύπνου κρίνεται ως απαραίτητο εργαλείο συμπλήρωσης κατά την λήψη του ιατρικού ιστορικού, ενώ τα φαινόμενα ημερήσιας υπνηλίας είναι εύρημα σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου. Η MRI εγκεφάλου ανέδειξε παθολογικά ευρήματα σε 69% των κιρρωτικών ασθενών. Αυτά συνίσταντο σε αυξημένης έντασης μαγνητικό σήμα στις Τ-1 ακολουθίες στα βασικά γάγγλια του εγκεφάλου, ενώ οι μη ηπατοπαθείς ασθενείς είχαν φυσιολογική MRI εγκεφάλου. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης έδειξε ότι η αυξημένη ένταση του παθολογικού μαγνητικού σήματος εμφάνισε σημαντική συσχέτιση με την επιδείνωση της υπερχολερυθσιναιμίας, την υποαλβουμιναιμία, και την υπερσφαιριναιμία, ενώ συνολικά και με το άθροισμα κατά Child-Pugh. H ανάλυση του ΗΕΓ ανέδειξε παθολογικά ευρήματα-μη ειδικές αλλοιώσεις (θ και δ κύματα σε διάφορους συνδυασμούς) στο 50% των κιρρωτικών χωρίς εγκεφαλοπάθεια και φυσιολογικά ευρήματα στους μη ηπατοπαθείς. Ανευρέθη επίσης στατιστική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του παθολογικού σήματος της MRI εγκεφάλου και της βαρύτητας των ΗΕΓ ανωμαλιών. Μελετήθηκαν επίσης υποφυσιακές ορμόνες, η κορτιζόλη και η μελατονίνη, αναλύοντας τόσο τις απόλυτες τιμές τους όσο και την συμπεριφορά και περιοδικότητά τους μέσα στο 24ωρο. Κύρια ευρήματα ήταν για τις προλακτίνη, θυρεοειδοτρόπο και μελατονίνη, κατά την στατιστική ανάλυση διασποράς και λαμβάνοντας υπόψη την σημαντικότητα του παράγοντα αλληλεπίδρασης, η διαφορετική συμπεριφορά των ορμονών μέσα στο 24ωρο τόσο σε σχέση με την ομάδα ελέγχου των μη ηπατοπαθών ασθενών, όσο και σε σχέση με τα βιβλιογραφικά δεδομένα υγιών μαρτύρων. Η κορτιζόλη δεν ανέδειξε διαφορετική συμπεριφορά 24ώρου σε σχέση με τους μη ηπατοπαθείς παθολογικούς, παρατηρήθηκε όμως μια συνολικά επιμένουσα υποκορτιζολαιμία με έλλειψη των γνωστών εκκριτικών αιχμών της ορμόνης στο 24ωρο.Από την μελέτη επίσης φάνηκε μια μετάθεση της καμπύλης της μελατονίνης προς τις πρωινές ώρες , με αυξημένα επίπεδα το πρωί, και μια αναστροφή της περιοδικότητας στην έκκριση της TSH. Συνολικά παρατηρήθηκε μια διαταραχή στον κιρκαδιανό ρυθμό έκκρισης όλων των ορμονών και απουσία των φυσιολογικών διακυμάνσεών τους στο 24ωρο. Τα αποτελέσματα των ορμονών συγκρινόμενα με τις υπόλοιπες μεθόδους διάγνωσης της ελάχιστης εγκεφαλοπάθειας έδειξαν ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ποσοτική μέθοδο προσδιορισμού του ανθρώπινου χρονότυπου Horne score, και ότι οι μεταβολές της μελατονίνης, προλακτίνης και θυρεοειδοτρόπου δεν σχετίζονται στατιστικά με την ένταση του παθολογικού σήματος στην MRI εγκεφάλου και την βαρύτητα των ΗΕΓ αλλοιώσεων. Για την κορτιζόλη όμως οι μεταβολές των τιμών της σχετίζονται στατιστικά σημαντικά με την αύξηση της έντασης του παθολογικού μαγνητικού σήματος, με την επιδείνωση του βαθμού της ηπατικής επάρκειας(Child-Pugh score), και την επιδείνωση των αλλοιώσεων στο ΗΕΓ. Τέλος, η στατιστική ανάλυση ανέδειξε ότι οι βαρύτερα πάσχοντες κιρρωτικοί (Child score >5) παρουσιάζουν επίταση των ορμονικών διαταραχών, αφού σε αυτούς ανευρίσκονται ακόμα χαμηλότερα επίπεδα κορτιζόλης το πρωί και μελατονίνης το βράδυ. Η μελέτη κιρρωτικών ασθενών, ακόμα και αυτών χωρίς παθολογικά νευρολογικά ευρήματα παρουσιάζει μια σειρά από διαταραχές λεπτών λειτουργιών του ΚΝΣ, αλλά και ανωμαλίες σε πολλές φυσιολογικές και ενδοκρινολογικές παραμέτρους. Στην παρούσα μελέτη οι κιρρωτικοί ασθενείς με ελάχιστη εγκεφαλοπάθεια παρουσίασαν ένα γενικά κοινωνικά αποδεκτό χρονότυπο συμπεριφοράς, «Περισσότερο Πρωινό Τύπο», με σαφείς όμως διαταραχές στον νυχτερινό ύπνο, και περιορισμό σε πολλές λειτουργικές ικανότητες και δραστηριότητες του 24ώρου. Τα αυξημένα πρωινά επίπεδα της μελατονίνης ενοχοποιούνται πρωτίστως για την μετάθεση φάσεων 24ώρου και τις διαταραχές του ύπνου. Στα παραπάνω ευρήματα προστίθενται τα παθολογικά ψυχομετρικά tests ως ειδικοί δείκτες διάγνωσης της ΥΗΕ. Το ΗΕΓ κατέγραψε μη ειδικές διαταραχές στο 50% των κιρρωτικών χωρίς εγκεφαλοπάθεια, όμως η MRI εγκεφάλου φαίνεται ότι έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και αξία ως πρώιμος δείκτης νευρολογικών αλλαγών, καθώς το παθολογικής έντασης μαγνητικό σήμα σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με παραμέτρους επιδείνωσης της ηπατικής βιοχημείας, με την ταξινόμηση της βαρύτητας της ηπατικής νόσου (Child score),αλλά και τον προοδευτικά αυξανόμενο βαθμό αλλοιώσεων στο ΗΕΓ. Σε επίπεδο ανάλυσης των προαναφερθέντων διαταραχών των κιρκαδιανών ρυθμών των υποφυσιακών ορμονών στην κίρρωση και επί απουσίας έκδηλης εγκεφαλοπάθειας και δοθείσας της θέσης του βιολογικού ρολογιού στον υποθάλαμο, φαίνεται ότι η επίδραση των παθολογικών επιπέδων της μελατονίνης στον SCN καθορίζει σε όποιο βαθμό την απόδοση του κιρκαδιανού βηματοδότη. Δημιουργούνται έτσι μεταθέσεις φάσεων και αποσυγχρονισμός σε πολλές βιολογικές παραμέτρους. Στην διαταραχή της λειτουργίας του βιολογικού ρολογιού συμμετέχουν σαφώς και διαταραχές στα προσαγωγά/απαγωγά μονοπάτια του SCN, οι επιδράσεις των τοξινών που δεν μεταβολίζονται στην ηπατική ανεπάρκεια, ανώμαλη νευρομεταβιβαστική λειτουργία, αυξημένα GABA-εργική δραστηριότητα, και διαταραχές των εγκεφαλικών αστροκυττάρων. Στην παρούσα μελέτη διαφαίνεται ότι οι επιδράσεις των νευροτοξινών προηγούνται, καθώς οι διαταραχές ρυθμού και έκκρισης μελατονίνης παρατηρούνται κυρίως σε πιο προχωρημένα στάδια της ηπατικής νόσου (Child score>5).Παράλληλα η όποιου βαθμού απορρύθμιση των εκλυτικών παραγόντων του υποθαλάμου για τις υποφυσιακές ορμόνες διαταράσσει την περιοδικότητά τους και τα επίπεδά τους με ότι αυτό μεταφράζεται σε κλινικό επίπεδο. Το σημαντικό επίσης στην παρούσα μελέτη είναι και η διαφορετικότητα στην συμπεριφορά των ορμονών μέσα στο 24ωρο των κιρρωτικών χωρίς εγκεφαλοπάθεια, τόσο από μη ηπατοπαθείς παθολογικούς όσο και από τα φυσιολογικά βιβλιογραφικά δεδομένα υγιών μαρτύρων. Αποτελεί τέλος ιδιαίτερο προβληματισμό για τον κλινικό ιατρό η αναζήτηση της ΥΗΕ και κατ επέκταση των αρχόμενων νευρολογικών αλλαγών , τόσο με ανάλυση του ιστορικού και μελέτη ύπνου και νεώτερες νευροαπεικονιστικές τεχνικές(MRI εγκεφάλου), αλλά και αναζήτηση του πρώιμα διαταραγμένου ενδοκρινολογικού profile των ασθενών αυτών.