| Περίληψη: | Η Ωκυτοκίνη (ΟΤ) είναι ένα κυκλικό εννιαπεπτίδιο του υποθαλάμου, η οποία απελευθερώνεται στη γενική κυκλοφορία από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης. Οι κύριες φυσιολογικές δράσης της είναι η επαγωγή συσπάσεων του μυομητρίου και η έκθλιψη του γάλακτος. Εν τούτοις, η μεγάλη διασπορά των υποδοχέων της ΟΤ στον εγκέφαλο αποδίδουν στην ορμόνη το ρόλο του νευροδιαβιβαστή, ο οποίο ρυθμίζει τις αναπαραγωγικές και κοινωνικές συμπεριφορές. Ο ρόλος της ΟΤ στην πρόκληση του πρόωρου τοκετού οδήγησε την έρευνα για το σχεδιασμό και τη σύνθεση πεπτιδικών ανταγωνιστών της ορμόνης ως δραστικούς τοκολυτικούς παράγοντες. Πλήθος τέτοιων αναλόγων συντέθηκε και εξετάστηκε, αλλά μόλις για ένα, το Atosiban, και μόνο στην Ευρώπη, επετράπη η κυκλοφορία για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού με την εμπορική ονομασία Tractocile™.
Ο σχεδιασμός νέων αναλόγων της ΟΤ βασίζεται στα συμπεράσματα δομής-δραστικότητας. Η ανταγωνιστική δράση εξαρτάται από τη διαμόρφωση και την υδροφοβικότητα του αμινοξέος στη θέση 2. Επιπρόσθετα, η απαλοιφή της τελικής αμινομάδας προσδίδει στο πεπτίδιο παράταση της δράσης. Ιδιαίτερη σημασία στην εκλεκτική πρόσδεση της ΟΤ στον υποδοχέα της έχει η Ιle στη θέση 3, μιας και είναι το μόνο αμινοξύ στο οποίο διαφέρει στον εικοσαμελή δακτύλιο η ΟΤ από το συγγενές μόριο της, τη Βασοπρεσίνη (VP). Βασιζόμενοι στα ανωτέρω συμπεράσματα και για διερεύνηση του ρόλου της θέσης 3 της ορμόνης, συνθέσαμε δεκατέσσερα νέα ανάλογα της ΟΤ. Όλα τα ανάλογα περιέχουν β-μερκαπτοπροπιονικό οξύ (Mpa) στη θέση 1 και D-O-αιθυλ-τυροσίνη [D-Tyr(Et)] ή D-1-ναφθυλ-αλανίνη [D-Nal(1)] στη θέση 2. Η ισολευκίνη (Ile) στη θέση 3 έχει υποκατασταθεί με γ-αμινοϊσοβουτυρικό οξύ (Aib), L- ή D-α-τερτβουτυλ-γλυκίνη [L-/D-Gly(But)], L- ή D-3-πυριδυλ-αλανίνη [L-/D-Pal(3)] και L- ή D-β-(2-θεϊενυλ)-αλανίνη (L-/D-Thi). Τα φάσματα μάζας των αναλόγων συμφωνούν με τα αναμενόμενα αποτελέσματα.
Τα δεκατέσσερα ανάλογα εξετάστηκαν ως προς την ωκυτόκιο δράση σε απομονωμένο ιστό μήτρας αρουραίου, ως προς τη δράση επί της πίεσης και ως προς τη συγγένεια με τον ανθρώπινο ωκυτόκιο υποδοχέα. Επιπλέον, τα ανάλογα [Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thi3]OT, [Mpa1, D-Tyr(Et)2, D- Thi3]OT], [Mpa1, D-Nal(1)2, Thi3]OT και [Mpa1, D-Nal(1)2, D- Thi3]OT] εξετάστηκαν και ως προς τη δράση τους επί του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυτταρικών σειρών MDA-MB-468 και MCF-7.
Όλα τα ανάλογα δρουν ως ανταγωνιστές της φυσικής ορμόνης. Συγκεκριμένα, τα ανάλογα [Mpa1, D-Nal(1)2, Gly(But)3]OT και [Mpa1, D-Nal(1)2, Thi3]OT έχουν ισχυρή αντι-ωκυτόκιο δράση (pA2=8.34±0.30 και 8.50±0.24, αντίστοιχα). Όσο αφορά τα αποτελέσματα των βιολογικών δοκιμών επί του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων,αυτά δεν οδηγούν σε ασφαλή συμπεράσματα για τη δράση των αναλόγων.
|
|---|
