| Περίληψη: | Aντικείµενο της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη και ο έλεγχος τετραδιάστατων υπολογιστικών µοντέλων της απόκρισης καρκινικών όγκων και φυσιολογικών ιστών in vivo σε ακτινοθεραπευτικά σχήµατα καθώς και της απόκρισης καρκινικών όγκων in vivo σε χηµειοθεραπευτικά σχήµατα. Στόχος είναι η χρήση των µοντέλων για τη βαθύτερη κατανόηση και ανάλυση της βιολογίας του καρκίνου και κυρίως για την εξατοµικευµένη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής στρατηγικής µε τη διεξαγωγή πειραµάτων in silico (=στον υπολογιστή). Τα εν λόγω πειράµατα βασίζονται στα ατοµικά απεικονιστικά, ιστοπαθολογικά, γενετικά και ιστορικά δεδοµένα του ασθενούς. Τα µοντέλα δοµούνται µε τη χρήση κατάλληλου κυβικού πλέγµατος το οποίο διακριτοποιεί την ανατοµική περιοχή ενδιαφέροντος καθώς και µε ένα πλήθος καινοτόµων αλγορίθµων που αποδίδουν υπολογιστικά τα επί µερους βιολογικά φαινόµενα. Σε κάθε κυψελίδα του πλέγµατος προσοµοιώνονται οι βασικοί βιολογικοί «νόµοι» των κυττάρων όπως ο εξαρτώµενος από την τοπική παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών µεταβολισµός, η υπό συνθήκες διέλευση του κυτταρικού κύκλου, ο υπό συνθήκες κυτταρικός θάνατος (δια της νέκρωσης ή της απόπτωσης), η επιβίωση των κυττάρων µετά από την ακτινοβόληση ή την επίδραση χηµειοθεραπευτικού φαρµάκου, οι µηχανισµοί γεωµετρικής διόγκωσης και συρρίκνωσης του όγκου, η ενεργοποίηση των βλαστικών κυττάρων σε περίπτωση νέκρωσης φυσιολογικού ιστού κτλ. Το πλέγµα σαρώνεται χωροχρονικά και προσοµοιώνονται οι αλλαγές καταστάσεων των υποοµάδων κυττάρων πουβρίσκονται σε κάθε κυψελίδα. Επίσης προσοµοιώνεται η διαφορική συρρίκνωση ή η αύξηση του καρκινικού όγκου η οποία οδηγεί στη µακροσκοπική και απεικονιστικά ορατή αυξοµείωση του µεγέθους του. Από πλευράς µαθηµατικών «εργαλείων» χρησιµοποιούνται η έννοια των κυτταρικών αυτοµάτων, η γενική τεχνική Monte Carlo για την προσοµοίωση στοχαστικών φαινοµένων καθώς και ένα πλήθος νέων προτεινόµενων αλγορίθµων για τη διακριτή περιγραφή επί µέρους φαινοµένων / µηχανισµών. Για λόγους µείωσης του υπολογιστικού κόστους έτσι ώστε αυτό να είναι συµβατό µε την κλινική πράξη, προτείνεται και εφαρµόζεται µια σειρά από προσεκτικές κβαντοποιήσεις σε διάφορες παραµέτρους. Τα µοντέλα που αναπτύχθηκαν προσαρµόστηκαν στην περίπτωση του εγκεφαλικού όγκου πολυµόρφου γλοιοβλαστώµατος και της γύρω από αυτό φυσιολογικής λευκής και φαιάς ουσίας. Ως χηµειοθεραπευτικό φάρµακο θεωρήθηκε η τεµοζολοµίδη (temodal © ή temodar © ). Καταρχή τα µοντέλα ελέχθηκαν σχολαστικά τόσο από πλευράς αριθµητικής ευστάθειας (π.χ. διαφορετικές σειρές σάρωσης του πλέγµατος, χρήση διαφορετικών «σπόρων» στις γεννήτριες τυχαίων αριθµών κτλ.) όσο και από πλευράς ποιοτικής βιολογίας. Ακολούθησε η διεξαγωγή παραµετρικών µελετών η οποία επιβεβαίωσε ηµιποσοτικά τη συµφωνία τους µε την πειραµατική και κλινική συσσωρευµένη γνώση. Η διαδικασία ελέγχου συνεχίστηκε µε την προσοµοίωση πραγµατικών κλινικών µελετών (clinical studies) για συγκεκριµένες περιπτώσεις και µε τη συνακόλουθη διαπίστωση συµφωνίας µεταξύ αυτών και των αποτελεσµάτων των προσοµοιώσεων. Αν και οι κλινικοί έλεγχοι συνεχίζονται, τα µέχρι τώρα αποτελέσµατα συγκροτούν µια σηµαντική βάση αξιοπιστίας των µοντέλων. Τονίζεται πάντως ότι λόγω του ηµιστοχαστικού χαρακτήρα αλλά και της εξαιρετικής πολυπλοκότητας του καρκίνου είναι πρακτικάαπίθανο το αποτέλεσµα µιας προσµοίωσης να συµπίπτει απόλυτα µε τα πραγµατικά κλινικά δεδοµένα. Το κεντρικό συµπέρασµα της διατριβής είναι ότι τα αναπτυχθέντα προσοµοιωτικά µοντέλα είναι ικανά να αποτελέσουν τον πυρήνα ενός αξιόπιστου εικονικού συστήµατος διεξαγωγής ογκολογικών πειραµάτων και εξατοµικευµένης βελτιστοποίησης της ακτινοθεραπευτικής και χηµειοθεραπευτικής στρατηγικής.
|
|---|
