| Περίληψη: | Η προληπτική μαστογραφία στα πλαίσια προγραμμάτων πληθυσμιακού ελέγχου έχει αυξήσει τον αριθμό ων μη-ψηλαφητών καρκινωμάτων μαστού που διαγιγνώσκονται σε ασυμπτωματικές γυναίκες. Οι μικρο-αποτιτανώσεις με κακοήθεις χαρακτήρες αποτελούν ένα από τα πιο πρώϊμα μαστογραφικά ευρήματα των μη-ψηλαφητών καρκινωμάτων μαστού. Προηγούμενες κλινικές μελέτες προσπάθησαν να συσχετίσουν τα ακτινολογικά με τα ιστολογικά χαρακτηριστικά των κακοήθων μικρο-αποτιτανώσεων. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε μορφολογικά η έκφραση συγκεκριμένων μοριακών δεικτών σε μη-ψηλαφητά καρκινώματα μαστού και η πιθανή συσχέτισή της με τις μαστογραφικά εντοπιζόμενες κακοήθεις μικρο-αποτιτανώσεις.
Μελετήθηκαν συνολικά τριακόσιοι πενήντα ασθενείς με μη-ψηλαφητές ύποπτες βλάβες μαστού οι οποίες εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια προληπτικής μαστογραφίας τα έτη 1994 έως 2004. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε κατευθυνόμενη από μαστογραφία βιοψία με λεπτή βελόνα. Η ιστολογική εξέταση ανέδειξε 95 (27.2%) καρκινώματα [50 (52.3%) πορογενή διηθητικά, 35 (37.3%) πορογενή in situ και 10 (10.4%) λοβιακά διηθητικά]. Ανοσοϊστοχημεία πραγματοποιήθηκε σε τομές παραφίνης σε 75 από τα 95 καρκινώματα χρησιμοποιώντας μία ποικιλία μονοκλωνικών και πολυκλωνικών αντισωμάτων ενάντια στις εξής πρωτεϊνες: ER, PR, p53, Bcl-2, Bax, FasL, DFF, HER-1, HER-2, HER-3 and HER-4.
Οι κακοήθεις μικρο-αποτιτανώσεις ήσαν το κύριο μαστογραφικό εύρημα σε 60 από τους 75 (80%) ασθενείς. Η ανίχνευση πυρηνικής θετικότητας για τους οιστρογονικούς (ER) και τους προγεστερονικούς υποδοχείς (PR) βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την ύπαρξη μικρο-αποτιτανώσεων (P=0.04). Η ER(+) βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την ανίχνευση ανοσοθετικότητας για τις πρωτεϊνες HER-2 (P=0.011) και ΗER-4 (P=0.016), αλλά όχι για τα άλλα μέλη της οικογένειας των EGFR πρωτεϊνών. Η PR(+) αντίθετα δε βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με καμία πρωτεϊνη της οικογένειας του EGRF. Θετική στατιστικά σημαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε επίσης μεταξύ ER(+) και Bax (P=0.016), Fas (P=0.022) και DFF ανοσοϊστοχημικής θετικότητας (P=0.001), ενώ αρνητική σχέση βρέθηκε με την ύπαρξη θετικότητας για την πρωτεϊνη Bcl-2 (P=0.013). Η PR(+) επίσης βρέθηκε να σχετίζεται θετικά με την έκφραση των πρωτεϊνών Fas (P=0.013) και DFF (P=0.026), ενώ αρνητική σχέση διαπιστώθηκε με την έκφραση των πρωτεϊνών Bcl-2 (P=0.025) και p53 (P=0.009).
Οι σχετιζόμενες με την απόπτωση πρωτεϊνες που μελετήθηκαν στην παρούσα διατριβή περιελάμβαναν τις p53, Bax, FasL, Bcl-2 και DFF. Η έκφραση των πρωτεϊνών Bcl-2 και p53 δε βρέθηκε να σχετίζεται με την έκφραση καμία άλλης σχετιζόμενης με την απόπτωση πρωτεϊνης. Αντίθετα, η ανοσοθετικότητα για την πρωτεϊνη Bax βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την έκφραση της DFF (P=0.006), ενώ παρόμοια αποτελέσματα διαπιστώθηκαν για τις πρωτεϊνες Fas και DFF (P<0.001). Στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις διαπιστώθηκαν επίσης μεταξύ των κακοήθων μικρο-αποτιτανώσεων και της έκφρασης των πρωτεϊνών Bax (P=0.03), Fas (P=0.03) και DNA fragmentation factor (P=0.03), ενώ καμία στατιστικά συσχέτιση δε βρέθηκε με την έκφραση των πρωτεϊνών Bcl-2 και p53 (P>0.05).
Η έκφραση της οικογένειας των πρωτεϊνων του EGFR ανιχνεύθηκε σε 78.7% των περιστατικών για τον HER-1, 45% για τον HER-2, 32% για τον HER-3 και 74.7% για τον HER-4. Στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις διαπιστώθηκαν μεταξύ της έκφρασης όλων αυτών των πρωτεϊνών μεταξύ τους. Στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν επίσης μεταξύ κακοήθων μικρο-αποτιτανώσεων και της ύπαρξης ανοσοθετικότητας για τις πρωτεϊνες HER-1 (P=0.001), HER-2 (P=0.015) και HER-4 (P=0.034), αλλά όχι για τον HER-3 (P>0.05). Στη συνέχεια ακολούθησε αξιολόγηση της συνδυασμένης έκφρασης όλων των πρωτεϊνών της οικογένειας του EGFR. Δεν ανιχνεύθηκε κανένα ομοδιμερές, ενώ η πιο έντονη συνδυασμένη έκφραση αυτών των πρωτεϊνών ήσαν HER-1/HER-2/HER-4 και HER-1/HER-4 σε 16 (21.4%) περιστατικά, ακολουθούμενη από HER-1/HER-2/HER-3/HER-4 σε 14 (18.6%) καρκινώματα. Δεκαπέντε (20%) καρκινώματα ήσαν αρνητικά για όλες τις πρωτεϊνες της οικογένειας του EGFR, ενώ άλλοι συνδυασμοί έκφρασης που ανιχνεύθηκαν ήταν HER-1/HER-2 και HER-1/HER-3/HER-4 σε 2 (2.7%) και 10 (13.3%) περιστατικά, αντίστοιχα. Η συνδυασμένη πρωτεϊνική έκφραση HER-1/HER-4 και HER-1/HER- 2/HER-4 βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά αφενός με ER(+) (P=0.002 και P=0.001, αντίστοιχα) και αφετέρου PR(+) (P=0.019 και P=0.004, αντίστοιχα), αλλά δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική σχέση με την παρουσία κακοήθων μικρο-αποτιτανώσεων. Η συνδυασμένη αρνητική έκφραση όλων των πρωτεϊνών της οικογένειας του EGFR βρέθηκε να σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με ER(+) (P=0.006) και με την παρουσία κακοήθων μικρο-αποτιτανώσεων (P=0.03). Οι κακοήθεις μικρο-αποτιτανώσεις που διαπιστώνονται κατά τη διάρκεια προληπτικής μαστογραφίας αποτελούν μία διαγνωστική, προγνωστική και θεραπευτική πρόκληση. Τα ευρήματα της μελέτης μας ενδυναμώνουν την ήδη διατυπωθείσα ιδέα ότι η εξέλιξη του καρκινώματος του μαστού συμβαίνει αργά στην προκλινική φάση της φυσικής ιστορίας του και οφείλεται κυρίως σε διαταραχή της ευαίσθητης ισορροπίας μεταξύ των μοριακών μηχανισμών που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και των μονοπατιών που καθορίζουν την απόπτωση, η οποία μπορεί να αντανακλά στη μαστογραφική απεικόνιση. Επιπλέον, φαίνεται ότι η έκφραση των πρωτεϊνών της οικογένειας του EGFR ανιχνεύεται από την προκλινική φάση των καρκινωμάτων του μαστού και σχετίζεται πολύ σημαντικά (με εξαίρεση τον HER-3) με τη μαστογραφική εμφάνιση μικρο-αποτιτανώσεων με κακοήθεις χαρακτήρες. Τα μοντέλα συνδυασμένης έκφρασης των τεσσάρων μελών της οικογένειας του EGFR συνδυαζόμενα με το μοντέλο έκφρασης άλλων σημαντικών μοριακών παραγόντων και σε συνάρτηση με τη μαστογραφική απεικόνιση μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της φυσικής ιστορίας των μη-ψηλαφητών καρκινωμάτων του μαστού.
|
|---|
