| Περίληψη: | Η αθηρωματική νόσος είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακών νοσημάτων (CVD).
Σύμφωνα με τον WHO το 2004 οι θάνατοι λόγω CVD ήταν 17.1 εκατομμύρια, το
29% των θανάτων παγκοσμίως. Η παθογένεια της νόσου είναι πολυπαραγοντική και
οφείλεται σε περιβαλλοντικά και γενετικά αίτια, ένα από τα οποία είναι οι
λιπιδαιμικές διαταραχές. Μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo σε ανθρώπους και
πειραματόζωα καταδεικνύουν την απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) ως κομβικό μόριο στη
μεταφορά και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν τα
μεταφορικά μέσα των λιπιδίων. Η ΑpoE εκφράζεται σε ποικίλους ιστούς, όπως ο
λιπώδης ιστός, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και ο εγκέφαλος, αν και η
κύρια θέση παραγωγής της είναι το ήπαρ. Στις δράσεις της ΑpoE περιλαμβάνονται η
ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνών, η ενεργοποίηση ενζύμων που συμμετέχουν
στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών (LCAT, CETP, HL) η μεταφορά
χοληστερόλης από περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ με στόχο την κάθαρση και τελικώς
τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ισοζυγίου της χοληστερόλης στο αίμα. Η
απομάκρυνση VLDL και υπολειμμάτων χυλομικρών από την κυκλοφορία μέσω της
αγρίου τύπου (wt) ΑpoE προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικών υποδοχέων LDLr.
Στους ανθρώπους μεταλλάξεις ή πλήρης έλλειψη έκφρασης του LDLr οδηγεί στη
εμφάνιση Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (FH). Στην περίπτωση της ομόζυγης
Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) οι ήδη υπάρχουσες φαρμακολογικές
προσεγγίσεις είναι αναποτελεσματικές, με συνέπεια οι ασθενείς να καταλήγουν
πρόωρα. Παρά τις ωφέλιμες δράσεις της wt ApoE στο μεταβολισμό των
λιποπρωτεϊνών, η θεραπευτική της αξία είναι περιορισμένη καθώς σε συγκεντρώσεις
άνω των φυσιολογικών επιπέδων στο πλάσμα επάγει συνδυαστική υπερλιπιδαιμία. Η
διερεύνηση της δομής και των λειτουργικών θέσεων της ΑpoΕ οδήγησε στην
κατασκευή μιας τεχνητά μεταλλαγμένης μορφής, της ΑpoE4mut1 , η οποία όχι μόνο
δεν προκαλεί διαταραχή λιπιδίων αλλά έχει και βελτιωμένες δράσεις σε σχέση με την
wt ΑpoE. Η έρευνα που αναλύεται στην εργασία αυτή ξεκίνησε με σκοπό να
μελετηθεί η αναγκαιότητα έκφρασης λειτουργικού υποδοχεά LDLr για την εκδήλωση
των βελτιωμένων βιολογικών δράσεων της ΑpoE4mut1. Συγκεκριμένα, σε
υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια με ταυτόχρονη έλλειψη στην ΑpoE και τον LDLr
(ApoE-/- x LDLr-/-) χορήγηση της μεταλλαγμένης μορφής ΑpoE4mut1 μέσω αδενοϊών
οδήγησε σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα τους. Το γεγονός αυτό
καταδεικνύει μια νέα ιδιότητα της ΑpoE4mut1 πολλά υποσχόμενη όσον αφορά στην
ανακάλυψη νέων θεραπευτικών κατευθύνσεων για την ομόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH).
|
|---|
