Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες
Η αθηρωματική νόσος είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακών νοσημάτων (CVD). Σύμφωνα με τον WHO το 2004 οι θάνατοι λόγω CVD ήταν 17.1 εκατομμύρια, το 29% των θανάτων παγκοσμίως. Η παθογένεια της νόσου είναι πολυπαραγοντική και οφείλεται σε περιβαλλοντικά και γενετικά αίτια, ένα από τα οποία είναι οι...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2011
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://nemertes.lis.upatras.gr/jspui/handle/10889/4029 |
| id |
nemertes-10889-4029 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Απολιποπρωτεΐνη Ε Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Λιποπρωτεΐνες Apolipoprotein E Familial hypercholesterolemia Lipoproteins 616.136 071 |
| spellingShingle |
Απολιποπρωτεΐνη Ε Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Λιποπρωτεΐνες Apolipoprotein E Familial hypercholesterolemia Lipoproteins 616.136 071 Φωτιάδου, Ελισάβετ Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| description |
Η αθηρωματική νόσος είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακών νοσημάτων (CVD).
Σύμφωνα με τον WHO το 2004 οι θάνατοι λόγω CVD ήταν 17.1 εκατομμύρια, το
29% των θανάτων παγκοσμίως. Η παθογένεια της νόσου είναι πολυπαραγοντική και
οφείλεται σε περιβαλλοντικά και γενετικά αίτια, ένα από τα οποία είναι οι
λιπιδαιμικές διαταραχές. Μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo σε ανθρώπους και
πειραματόζωα καταδεικνύουν την απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) ως κομβικό μόριο στη
μεταφορά και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν τα
μεταφορικά μέσα των λιπιδίων. Η ΑpoE εκφράζεται σε ποικίλους ιστούς, όπως ο
λιπώδης ιστός, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και ο εγκέφαλος, αν και η
κύρια θέση παραγωγής της είναι το ήπαρ. Στις δράσεις της ΑpoE περιλαμβάνονται η
ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνών, η ενεργοποίηση ενζύμων που συμμετέχουν
στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών (LCAT, CETP, HL) η μεταφορά
χοληστερόλης από περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ με στόχο την κάθαρση και τελικώς
τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ισοζυγίου της χοληστερόλης στο αίμα. Η
απομάκρυνση VLDL και υπολειμμάτων χυλομικρών από την κυκλοφορία μέσω της
αγρίου τύπου (wt) ΑpoE προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικών υποδοχέων LDLr.
Στους ανθρώπους μεταλλάξεις ή πλήρης έλλειψη έκφρασης του LDLr οδηγεί στη
εμφάνιση Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (FH). Στην περίπτωση της ομόζυγης
Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) οι ήδη υπάρχουσες φαρμακολογικές
προσεγγίσεις είναι αναποτελεσματικές, με συνέπεια οι ασθενείς να καταλήγουν
πρόωρα. Παρά τις ωφέλιμες δράσεις της wt ApoE στο μεταβολισμό των
λιποπρωτεϊνών, η θεραπευτική της αξία είναι περιορισμένη καθώς σε συγκεντρώσεις
άνω των φυσιολογικών επιπέδων στο πλάσμα επάγει συνδυαστική υπερλιπιδαιμία. Η
διερεύνηση της δομής και των λειτουργικών θέσεων της ΑpoΕ οδήγησε στην
κατασκευή μιας τεχνητά μεταλλαγμένης μορφής, της ΑpoE4mut1 , η οποία όχι μόνο
δεν προκαλεί διαταραχή λιπιδίων αλλά έχει και βελτιωμένες δράσεις σε σχέση με την
wt ΑpoE. Η έρευνα που αναλύεται στην εργασία αυτή ξεκίνησε με σκοπό να
μελετηθεί η αναγκαιότητα έκφρασης λειτουργικού υποδοχεά LDLr για την εκδήλωση
των βελτιωμένων βιολογικών δράσεων της ΑpoE4mut1. Συγκεκριμένα, σε
υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια με ταυτόχρονη έλλειψη στην ΑpoE και τον LDLr
(ApoE-/- x LDLr-/-) χορήγηση της μεταλλαγμένης μορφής ΑpoE4mut1 μέσω αδενοϊών
οδήγησε σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα τους. Το γεγονός αυτό
καταδεικνύει μια νέα ιδιότητα της ΑpoE4mut1 πολλά υποσχόμενη όσον αφορά στην
ανακάλυψη νέων θεραπευτικών κατευθύνσεων για την ομόζυγη οικογενή
υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH). |
| author2 |
Κυπραίος, Κυριάκος |
| author_facet |
Κυπραίος, Κυριάκος Φωτιάδου, Ελισάβετ |
| format |
Thesis |
| author |
Φωτιάδου, Ελισάβετ |
| author_sort |
Φωτιάδου, Ελισάβετ |
| title |
Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| title_short |
Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| title_full |
Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| title_fullStr |
Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| title_full_unstemmed |
Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| title_sort |
μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες |
| publishDate |
2011 |
| url |
http://nemertes.lis.upatras.gr/jspui/handle/10889/4029 |
| work_keys_str_mv |
AT phōtiadouelisabet meletētōnleitourgiōnmiasmetallagmenēsmorphēstēsapolipoprōteïnēsemebeltiōmenesbiologikesidiotētes |
| _version_ |
1771297259132026880 |
| spelling |
nemertes-10889-40292022-09-05T14:10:29Z Μελέτη των λειτουργιών μιας μεταλλαγμένης μορφής της απολιποπρωτεΐνης Ε με βελτιωμένες βιολογικές ιδιότητες Φωτιάδου, Ελισάβετ Κυπραίος, Κυριάκος Γκρέκα-Σπηλιώτη, Βασιλική Παπαχρήστου, Διονύσιος Κυπραίος, Κυριάκος Fotiadou, Elisavet Απολιποπρωτεΐνη Ε Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Λιποπρωτεΐνες Apolipoprotein E Familial hypercholesterolemia Lipoproteins 616.136 071 Η αθηρωματική νόσος είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακών νοσημάτων (CVD). Σύμφωνα με τον WHO το 2004 οι θάνατοι λόγω CVD ήταν 17.1 εκατομμύρια, το 29% των θανάτων παγκοσμίως. Η παθογένεια της νόσου είναι πολυπαραγοντική και οφείλεται σε περιβαλλοντικά και γενετικά αίτια, ένα από τα οποία είναι οι λιπιδαιμικές διαταραχές. Μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo σε ανθρώπους και πειραματόζωα καταδεικνύουν την απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) ως κομβικό μόριο στη μεταφορά και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν τα μεταφορικά μέσα των λιπιδίων. Η ΑpoE εκφράζεται σε ποικίλους ιστούς, όπως ο λιπώδης ιστός, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και ο εγκέφαλος, αν και η κύρια θέση παραγωγής της είναι το ήπαρ. Στις δράσεις της ΑpoE περιλαμβάνονται η ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνών, η ενεργοποίηση ενζύμων που συμμετέχουν στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών (LCAT, CETP, HL) η μεταφορά χοληστερόλης από περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ με στόχο την κάθαρση και τελικώς τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ισοζυγίου της χοληστερόλης στο αίμα. Η απομάκρυνση VLDL και υπολειμμάτων χυλομικρών από την κυκλοφορία μέσω της αγρίου τύπου (wt) ΑpoE προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικών υποδοχέων LDLr. Στους ανθρώπους μεταλλάξεις ή πλήρης έλλειψη έκφρασης του LDLr οδηγεί στη εμφάνιση Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (FH). Στην περίπτωση της ομόζυγης Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) οι ήδη υπάρχουσες φαρμακολογικές προσεγγίσεις είναι αναποτελεσματικές, με συνέπεια οι ασθενείς να καταλήγουν πρόωρα. Παρά τις ωφέλιμες δράσεις της wt ApoE στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, η θεραπευτική της αξία είναι περιορισμένη καθώς σε συγκεντρώσεις άνω των φυσιολογικών επιπέδων στο πλάσμα επάγει συνδυαστική υπερλιπιδαιμία. Η διερεύνηση της δομής και των λειτουργικών θέσεων της ΑpoΕ οδήγησε στην κατασκευή μιας τεχνητά μεταλλαγμένης μορφής, της ΑpoE4mut1 , η οποία όχι μόνο δεν προκαλεί διαταραχή λιπιδίων αλλά έχει και βελτιωμένες δράσεις σε σχέση με την wt ΑpoE. Η έρευνα που αναλύεται στην εργασία αυτή ξεκίνησε με σκοπό να μελετηθεί η αναγκαιότητα έκφρασης λειτουργικού υποδοχεά LDLr για την εκδήλωση των βελτιωμένων βιολογικών δράσεων της ΑpoE4mut1. Συγκεκριμένα, σε υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια με ταυτόχρονη έλλειψη στην ΑpoE και τον LDLr (ApoE-/- x LDLr-/-) χορήγηση της μεταλλαγμένης μορφής ΑpoE4mut1 μέσω αδενοϊών οδήγησε σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα τους. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει μια νέα ιδιότητα της ΑpoE4mut1 πολλά υποσχόμενη όσον αφορά στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών κατευθύνσεων για την ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH). Atherosclerosis is a focal disease that constitutes the main cause of coronary heart disease (CHD) and cardiovascular diseases (CVD). According to WHO an estimated 17.1 million people died from CVDs in 2004, representing 29% of all global deaths. The initial formation and progression of atheromatic lesions involves a complex interplay of both genetic and environmental factors, such as dyslipidemias. In vitro and in vivo studies, both in animal models and humans, have established that apolipoprotein E has a key role in the metabolism of lipoproteins, which are the main transport vehicles of the lipids in the circulation. ApoE is mainly synthesized by the liver and secondary by other tissues, such as fat tissue, macrophages, brain. The protein is involved in the efficient hepatic uptake of lipoprotein particles, the activation of enzymes, such as LCAT, CETP, which participate to metabolic pathways of lipoproteins, and the stimulation of reverse cholesterol transport from peripheral tissues to the liver. Therefore, ApoE is capable of regulating cholesterol homeostasis in plasma. The expression of functional LDLr is required by wild type ApoE, in order to perform the clearance of lipoprotein particles. In humans mutations or total deficiency in LDLr result in a disease called Familial Hypercholesterolemia (FH). Homozygote patients with FH (HoFH) do not benefit from the conventional therapies and die prematurely. Despite the central role of wt ApoE in the metabolism of lipoprotein particles, its therapeutic value is reduced due to the limitation that at concentrations higher than physiological, plasma ApoE induces combined hyperlipidemia. Studies on the structure-function relationship of the protein resulted in the generation of a mutant variant ApoE4mut1, which has improved functions regarding wt ApoE4 and does not induce hypertriglyceridemia. The present study was initiated in order to determine whether the improved functions of ApoE4mut1 require the expression of LDLr. The results demonstrated new possible interventions for the treatment of HoFH. In particular, hypercholesterolemic mice with deficiency both in ApoE and LDLr genes (ApoE-/- x LDLr-/-), which expressed through adenovirusmediated gene transfer the mutant ApoE4mut1, showed a decrease in the cholesterol levels. This finding may lead to important therapeutic applications as a new treatment for HoFH when gene therapy becomes a reality in the future. 2011-01-11T06:54:32Z 2011-01-11T06:54:32Z 2010-07-09 2011-01-11T06:54:32Z Thesis http://nemertes.lis.upatras.gr/jspui/handle/10889/4029 gr Η ΒΚΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. 6 application/pdf |
