| Περίληψη: | Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης είναι η τέταρτη συχνότερη κακοήθεια στους άνδρες και η δέκατη στις γυναίκες και η ετήσια επίπτωσή του αυξάνει συνεχώς στις ανεπτυγμένες χώρες. Oι προγνωστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σήμερα δεν μπορούν να προβλέψουν με βεβαιότητα την μακροπρόθεσμη έκβαση του ουροθηλιακού καρκίνου και έτσι προκύπτει η ανάγκη αναγνώρισης δεικτών με δυνατότητα πρόγνωσης της συμπεριφοράς των καρκινωμάτων. Επιπλέον, δεδομένων των περιορισμένων δυνατοτήτων των σημερινών θεραπευτικών επιλογών (χειρουργική αντιμετώπιση, χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία και ακτινοθεραπεία), απαιτούνται νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Μία τέτοια στρατηγική είναι η στόχευση σε μεταγραφικούς παράγοντες όπως οι πυρηνικοί υποδοχείς και οι upstream ενεργοποιητές τους. Η διαταραχή αυτών των μεταγραφικών παραγόντων είναι κομβικό σημείο της έναρξης και διατήρησης του κακοήθους φαινοτύπου.
O πυρηνικός υποδοχέας PPARγ εμπλέκεται στον έλεγχο του μεταβολισμού, την κυτταρική ανάπτυξη, την αγγειογένεση και την ανοσολογική και φλεγμονώδη απάντηση. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ενδείξεις ότι ρυθμίζει τους μηχανισμούς καταστολής αλλά και προαγωγής της καρκινογένεσης. Ο RXRα είναι επίσης μέλος της υπεροικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων και ετεροδιμερίζεται με τον PPARγ προς σχηματισμό του συμπλόκου που αλληλεπιδρά με το DNA. Οι προσδέτες των RXR υποδοχέων έχουν ήδη χρησιμοποιηθεί στη χημειοπρόληψη διαφόρων μορφών καρκίνου. Ο μεταγραφικός παράγoντας AP-1, απαρτίζεται από διμερή των Fos και Jun πρωτεϊνών και η δράση του σχετίζεται με την πρόοδο της καρκινογένεσης. Υπάρχουν πάντως και ενδείξεις για προ-αποπτωτική δράση του. Η CBP είναι ένας απ’ τους σημαντικότερους ολοκληρωτές σημάτων της μεταγραφής. Ο ανταγωνισμός μεταξύ των PPARγ και AP-1 για τη CBP είναι ένας απ’ τους μηχανισμούς που εξηγούν την αρνητική «συνομιλία» (cross-talk) μεταξύ των PPARγ και AP-1.
Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε τόσο ξεχωριστά όσο και σε συνδυασμό μεταξύ τους, την έκφραση των πέντε μοριακών παραγόντων (PPARγ, RXRα, p-c-Jun, c-Fos, CBP) στο φυσιολογικό ουροθήλιο, τις προκαρκινικές αλλοιώσεις και τα ουροθηλιακά καρκινώματα (ΟΚ). Τα ιστικά δείγματα προήλθαν από 88 ασθενείς οι οποίοι υπέστησαν διαγνωστική βιοψία ή θεραπευτική κυστεκτομή, νεφρεκτομή ή ουρητηρεκτομή. Εφαρμόστηκε η ανοσοϊστοχημική μέθοδος σε τομές παραφίνης και εκτιμήθηκε η σχετική έκφραση των μελετώμενων παραγόντων στα ενδοκυττάρια διαμερίσματα, τις ενδοεπιθηλιακές στιβάδες και τις φυσιολογικές ή παθολογικές ιστολογικές βαθμίδες.
Όλοι οι παράγοντες παρουσίασαν κυρίως πυρηνική εντόπιση. Η έκφραση του p-c-Jun ελαττώνεται στους ασθενείς άνω των 70 ετών σε σχέση με τους νεώτερους, ενώ κανένα άλλο απ’ τα μελετώμενα μόρια δε φαίνεται να επηρεάζεται από την ηλικία. Η έκφραση των PPARγ, CBP, p-c-Jun και c-Fos σημειώνει αύξηση κατά την πορεία προς τον καρκίνο. Όσο αφορά στα ΟΚ, οι PPARγ και CBP παρουσιάζουν αρνητική συσχέτιση με την αποδιαφοροποίηση. Επιπλέον ο PPARγ συσχετίζεται αρνητικά με την απόκτηση χαρακτήρων διήθησης στα ΟΚ. Αντιθέτως, η έκφραση του RXRα δεν διακυμαίνεται στατιστικώς σημαντικά σε όλη την πορεία της καρκινογένεσης.
Η ανάλυση της συνδυασμένης έκφρασης των πέντε παραγόντων έγινε με σκοπό την αποκάλυψη ενδεχόμενων αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Η προστατευτική δράση του PPARγ στο ουροθήλιο συνοδεύεται από ταυτόχρονη μέτρια ή ισχυρή έκφραση των RXRα, p-c-Jun και c-Fos. Αναλυτικά, η αυξανόμενη έκφραση του p-c-Jun συμπίπτει με ενίσχυση της θετικής συσχέτισης του PPARγ με καλύτερα διαφοροποιημένους, λιγότερο διηθητικούς όγκους, ενώ ο c-Fos φαίνεται να εξασθενίζει ήπια την ευνοϊκή δράση του PPARγ στη διαφοροποίηση του ουροθηλίου. Η αυξανόμενη έκφραση της CBP έδειξε να εξασθενίζει και τελικά να εκμηδενίζει τη στατιστικά σημαντική αύξηση του PPARγ στην πορεία προς τον καρκίνο και την επαγωγή του στους μη διηθητικούς όγκους σε σύγκριση με τους διηθητικούς. Ταυτόχρονα, η αρνητική σχέση της CBP με την αποδιαφοροποίηση και την αύξηση της κακοήθειας των ΟΚ επηρεάζεται από την παρουσία των PPARγ και AP-1, επιβεβαιώνοντας την υπόθεση της συνομιλίας αυτών των μοριακών παραγόντων. Ενδιαφέρουσα είναι η παρατήρηση ότι οι περισσότερες από τις αναφερθείσες πιο πάνω συσχτίσεις μεταξύ των μοριακών παραγόντων ίσχυαν για μεγαλύτερους των 70 ετών αλλά όχι πάντα για τους νεώτερους ασθενείς.
Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μπορούν πιθανόν να οδηγήσουν σε συμπεράσματα με εφαρμογή σε χημειοπροληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές για τον ουροθηλιακό καρκίνο.
|
|---|
