Μελέτη νέων πυρρολοκαρβαζολικών παραγώγων ως προς την αντικαρκινική τους δράση in vitro και την αναστολή της CDK1

• Κύριος συγγραφέας: Χατζηαναστασίου, Αθανασία
• Άλλοι συγγραφείς: Νικολαρόπουλος, Σωτήριος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2012
• Θέματα: Πυρρολοκαρβαζόλιο; Καρκινικά κύτταρα; Pyrrolocarbazole; Cancer cells; CDK1; 615.19

Λόγω της ιδιότητάς τους να ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο οι CDKs έχουν προταθεί ως μοριακοί στόχοι για την ανάπτυξη αντινεοπλασματικών φαρμάκων. Σε πολλούς τύπους καρκίνου έχει παρατηρηθεί απορρύθμιση της λειτουργίας ή μεταλλάξεις στις CDKs. Μεταξύ των CDKs, η CDK1 διαδραματίζει ιδιαίτερο ρόλο μιας και είναι επαρκής για να οδηγήσει τον κυτταρικό κύκλο. Πρόσφατα η ερευνητική μας ομάδα συνέθεσε την ένωση FM-100 (2-(αιθοξυκαρβονυλο)-9-χλωρο-πυρρολο[2,3-a]καρβαζόλιο) με εκλεκτική δράση στη CDK1 (IC50 15 μΜ για το σύμπλοκο CDK1/κυκλίνη B). Στην παρούσα μελέτη έγινε αποτίμηση της βιολογικής δραστικότητας νέων πυρρολοκαρβαζολικών ενώσεων με δομή παραπλήσια του FM-100 με σκοπό την ανακάλυψη ισχυρότερων αναστολέων και ελέχθηκε η δραστικότητά τους σε καρκινικές κυτταρικές σειρές in vitro. Από τα ανάλογα που ελέγχθηκαν δύο, τα SS-261Β και SS263, εμφάνισαν αυξημένη ικανότητα αναστολής της CDK1 σε σχέση με την αρχική ένωση FM-100. Η ισχυρότερη από αυτές (SS-261Β, IC50 194nΜ) μελετήθηκε σε πέντε καρκινικές σειρές. Η SS-261Β δεν είχε καμία επίδραση στο πολλαπλασιασμό λευχαιμικών κυττάρων (Κ562), ενώ στα MCF-7 (κύτταρα καρκίνου του μαστού) η SS-261Β είχε ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό η οποία ήταν εμφανής μόνο στη μεγαλύτερη συγκέντρωση που χρησιμοποιήθηκε ο αναστολέας (10μΜ). Στη σειρά HeLa (καρκινικά κύτταρα τραχήλου μήτρας) και CaCo2 (καρκινικά κύτταρα γαστρενετρικού) η SS-261Β προκάλεσε μικρότερη αναστολή (25-30%). Μεγαλύτερη αντιμιτογόνο δράση παρουσίαση η ένωση στα PC-3 (προστατικά καρκινικά κύτταρα). Αξίζει να σημειωθεί ότι η ένωση SS-261Β είχε περιορισμένη δράση σε φυσιολογικά προστατικά επιθηλιακά κύτταρα. Παράλληλα, στα PC-3 η SS-261Β προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της ενεργότητας της κασπάσης-3 σε συγκεντρώσεις μεγαλύτερες του 10μΜ, ενδεικτική της ικανότητάς της να προάγει την απόπτωση σε αυτά τα κύτταρα. Κάτι τέτοιο δεν παρατηρήθηκε στα HeLa. Συμπερασματικά, η ένωση SS-261Β έχει βελτιωμένες ιδιότητες σε σχέση με την FM-100, παρουσιάζει ανασταλτική δράση στο πολλαπλασιασμό καρκινικών κυττάρων, ενώ ταυτόχρονα διεγήρει την απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη in vitro.