Διερεύνηση της δράσης και του μηχανισμού δράσης ρετινοειδών στην αγγειογένεση και την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων προστάτη

• Κύριος συγγραφέας: Βούρτσης, Διονύσιος
• Άλλοι συγγραφείς: Παπαδημητρίου, Ευαγγελία
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2012
• Θέματα: Αγγειογένεση; Ρετινοειδή; Καρκίνος; Angiogenesis; Retinoids; Cancer; 616.994 63

Τα ρετινοειδή αποτελούν μια μεγάλη οικογένεια οργανικών μορίων που μοιάζουν δομικά με τη βιταμίνη Α. Το all-trans ρετινοϊκό οξύ (atRA) είναι γνωστό πως ρυθμίζει ένα μεγάλο εύρος κυτταρικών βιολογικών διεργασιών μέσω της πρόσδεσής του και της ενεργοποίησης των υποδοχέων του, τους υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος (RAR) και τους υποδοχείς ρειτνοειδών Χ (RXR). Κάθε κατηγορία υποδοχέων περιλαμβάνει τρία μέλη, α, β και γ. Τα ρετινοειδή χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία πολλών ασθενειών, από την κοινή ακμή ως την οξεία προμυελωτική λευχαιμία. Η χρήση τους, παρ’ όλα αυτά, περιορίζεται εξαιτίας των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών τους, και είναι επιτακτική ανάγκη να συντεθούν ανάλογα με λιγότερες ανεπιθύμητες δράσεις. Προς αυτήν την κατεύθυνση έχουν συντεθεί πολλά ανάλογα, ανάμεσα τους και το N12-bis(all-trans-retinoyl)spermine (RA2SPM), ένα σύζευγμα δύο μορίων atRA με σπερμίνη, το οποίο συντέθηκε από την ερευνητική ομάδα του καθηγητή Δ. Παπαϊωάννου, στο Τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου Πατρών. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η δράση του atRA και του RA2SPM στην αγγειογένεση και την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων προστάτη. Το atRA ανέστειλε με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο την αγγειογένεση στο μοντέλο της χοριοαλλαντοϊκής μεμβράνης (CAM) εμβρύου όρνιθας, παρόλο που η δράση του ήταν χαμηλότερη από αυτή που είχε δείξει παλιότερα το RA2SPM στο ίδιο σύστημα. Παρ’ όλο που το atRA προκάλεσε επαγωγή στην έκφραση του αγγειογενετικού αυξητικού παράγοντα πλειοτροπίνη (PTN) στην CAM, ανέστειλε την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα της RPTPβ/ζ, κάτι που συνάδει με μειωμένη επαγωγική δράση της PTN στην αγγειογένεση της CAM εμβρύου όρνιθας. Τα δύο ρετινοειδή μείωσαν των αριθμό των ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων φλέβας ομφαλίου λώρου (HUVEC) και των προστατικών καρκινικών κυττάρων LNCaP και PC3, με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο. Σε όλες τις περιπτώσεις, το RA2SPM ήταν πιο αποτελεσματικό σε σχέση με το atRA. Η δράση και των δύο ρετινοειδών στα καρκινικά κύτταρα προστάτη ήταν μεγαλύτερη από τη δράση τους στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτές οι δράσεις φαίνεται να σχετίζονται με αύξηση των επιπέδων του mRNA του ογκοκαταστατλικού γονιδίου RARβ και από τις δύο ουσίες που μελετήθηκαν. Ενδιαφέρον είναι ότι η δράση του atRA και του RA2SPM βρέθηκε να διαμεσολαβείται από τον RARα και ήταν μεγαλύτερη στα PC3 κύτταρα, τα οποία δεν εκφράζουν τον RARβ και θεωρούνται πιο επιθετικά. Στα κύτταρα που εκφράζουν τον RARβ, δηλαδή στα HUVEC και στα LNCaP, οι δύο ουσίες ήταν λιγότερο αποτελεσματικές. Τέλος, τόσο το atRA όσο και το RA2SPM μείωσαν τα επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης της PTN, η οποία είναι γνωστό πως παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων προστάτη PC3. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας υποδεικνύουν ότι το RA2SPM φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματικό από το atRA στην αναστολή της αγγειογένεσης και της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων προστάτη. Επίσης, καταδεικνύουν τον RARα ως τον υποδοχέα μέσω του οποίου τα δύο υπό μελέτη ρετινοειδή προκαλούν αύξηση της έκφρασης του RARβ και αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων προστάτη.