Μορφολογική εκτίμηση της συνομιλίας (cross–talk) των μεταγραφικών παραγόντων PPARγ και AP-1 στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου

• Κύριος συγγραφέας: Βανδώρος, Γεράσιμος
• Άλλοι συγγραφείς: Μπονίκος, Διονύσης
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2012
• Θέματα: Καρκινογένεση παχέος εντέρου; Μεταγραφικός παράγοντας PPARγ; Μεταγραφικός παράγοντας AP-1; PPARγ; ΑΡ-1; COX-2; Cross-talk; 616.994 347

Ο ακριβής ρόλος των μεταγραφικών παραγόντων AP-1, NF-κB και PPARγ στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου δεν είναι πλήρως εξακριβωμένος. Είναι γνωστό ότι ο υποκινητής του γονιδίου cox-2 περιλαμβάνει περιοχές πρόσδεσης των μεταγραφικών παραγόντων AP-1 και NF-κB. ΣΚΟΠΟΣ Με σκοπό την διερεύνηση του ρόλου των AP-1, NF-κB και PPARγ στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, εξετάστηκε η έκφραση των c-FOS, pc-JUN (φωσφορυλιωμένος-ενεργός c-JUN), pIκB-α (φωσφορυλιωμένος IκB-α – δείκτης ενεργοποίησης του μονοπατιού του ΝF-κB), CBP (κοινός μεταγραφικός συνενεργοποιητής των AP-1, NF-κB και PPARγ), EGFR, p53, PPARγ και COX-2, τόσο στον φυσιολογικό εντερικό βλεννογόνο όσο και σε αδενοκαρκινώματα παχέος εντέρου. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική μεθοδολογία σε τομές μονιμοποιημένες σε ουδέτερη φορμόλη και εγκλεισμένες σε παραφίνη από 60 ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου. Για κάθε ασθενή δημιουργήθηκε ένα “μοριακό προφίλ”, τόσο για τα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα όσο και για τα καρκινικά. Οι στατιστικές σχέσεις μεταξύ των μεταγραφικών παραγόντων και των γονιδίων-στόχων μελετήθηκαν με την χρήση του Spearman’s rho συντελεστή συσχετίσεως, και έγινε περαιτέρω ανάλυση και επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων με την βοήθεια μη-παραμετρικής ανάλυσης Kruskall-Wallis. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ο pΙκΒ-α βρέθηκε υπερεκφρασμένος στο 81.7% των αδενοκαρκινωμάτων σε σχέση με το γειτονικό φυσιολογικό επιθήλιο και η έκφρασή του συσχετιζόταν θετικά με την COX-2 (Spearman’s rho = 0.513, P < 0.001). H έκφραση του PPARγ βρέθηκε ελαττωμένη στο 77.3% των αδενοκαρκινωμάτων και παρουσίαζε αρνητική συσχέτιση με την έκφραση της COX-2 (Spearman’s rho = -0.412, P < 0.001) και του pIκB-α (Spearman’s rho = -0.444, P < 0.001). Ο CBP βρέθηκε υπερεκφρασμένος στο 50% των αδενοκαρκινωμάτων σε σχέση με το γειτονικό φυσιολογικό επιθήλιο και η έκφρασή του συσχετιζόταν θετικά με την COX-2 (Spearman’s rho = 0.461, P < 0.001). Οι EGFR και pc-JUN βρέθηκαν υπερεκφρασμένοι στο 41.7% και στο 43.3% των αδενοκαρκινωμάτων, αντίστοιχα, σε σχέση με το γειτονικό φυσιολογικό επιθήλιο και η έκφρασή τους συσχετιζόταν θετικά με την COX-2 (Spearman’s rho = 0.444, P < 0.001 και Spearman’s rho = 0.431, P < 0.001, αντίστοιχα). Επιπλέον, η έκφραση του p53 εμφάνιζε θετική συσχέτιση με την έκφραση της COX-2 (Spearman’s rho = 0.435, P = 0.004). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ανάλυση των παραπάνω αποτελεσμάτων οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η επαγωγή του μονοπατιού EGFR–MAPK–AP-1 και του μονοπατιού του ΝF-κB, καθώς και η ελάττωση της έκφρασης του PPARγ, είναι σημαντικά γεγονότα κατά την διάρκεια της καρκινογένεσης του παχέος εντέρου. Οι σχέσεις μεταξύ των μεταγραφικών παραγόντων AP-1, NF-κB, PPARγ και της COX-2 οδήγησαν στην δημιουργία ενός μοριακού μοντέλου, το οποίο εξηγεί την υπερέκφραση της COX-2 στα αδενοκαρκινώματα του παχέος εντέρου. Η κλινική σημασία αυτού του μοντέλου για την χημειοπροφύλαξη και την θεραπεία του καρκίνου παχέος εντέρου συζητείται διεξοδικά.