Η τροποποίηση της αλληλουχίας πεπτιδίων νεοπλασιών επηρεάζει την ανοσογονικότητά τους

• Κύριος συγγραφέας: Σιαστάθη, Βασιλική
• Άλλοι συγγραφείς: Κορδοπάτης, Παύλος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2012
• Θέματα: Πεπτίδια; Νεοπλασίες; Ανοσοθεραπεία; Ανοσογονικότητα; Peptides; Tumors; Immunotherapy; Immunogenicity; HLA A2.1; 612.015 756

Τα MHC τάξης I πεπτίδια περιορισμένα μόνο σε καρκινικό ιστό, τα οποία παράγονται από πρωτεΐνες του ίδιου του οργανισμού υπερεκφραζόμενες από μία μεγάλη ποικιλία ανθρώπινων κυττάρων νεοπλασιών, είναι δυνητικοί στόχοι για CTL (κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα - Cytotoxic T lymphocyte), στα οποία βασίζεται η ανοσοθεραπεία πολλών ειδών καρκίνου. Ωστόσο, δεδομένου ότι παρουσιάζονται και από τα φυσιολογικά κύτταρα μπορεί να αναπτυχθεί επίσης θυμική και / ή περιφερική ανεκτικότητα. Η αυτό-ανοχή αφορά Τ λεμφοκύτταρα ειδικά για πεπτίδια υψηλής συγγένειας προς το MHC. Αντίθετα, τα Τ κύτταρα που αντιδρούν με όγκους, κατευθύνεται εναντίον πεπτιδίων όγκων με χαμηλή συγγένεια προς το MHC. Το μεγαλύτερο εμπόδιο για τη χρήση τέτοιων πεπτιδίων για ανοσο¬θεραπεία, είναι ότι αυτά είναι ασθενώς ή καθόλου ανοσογόνα. Αυτό οφείλεται στην αδυναμία τους να σχηματίζουν μεγάλο αριθμό σταθερών συμπλοκών MHC/πεπτιδίων στην επιφάνεια των ACP (κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα, Antigen Presenting Cells). Στην παρούσα ερ¬γασία περιγράφουμε μία προσέγγιση η οποία επιτρέπει την επαγωγή CTL απόκρισης έναντι χαμηλής συγγένειας HLA Α2.1 περιορισμένων πεπτιδίων. Αυτή συνίσταται στην τροποποίηση της πεπτιδικής αλληλουχίας με την εισαγωγή στη θέση 1 μίας Tyr, η οποία ευνοεί την αλληλεπίδρα¬ση πεπτιδίου/HLA Α2.1. Χρησιμοποιήθηκαν 25 πεπτίδια με διάφορες συγγένειες και ικανότητες σταθεροποίησης με το HLA Α2.1. Η αξιολόγηση της ικανότητα τους να επάγουν CTL απόκριση έδειξε μία αυστηρή συσχέτιση μεταξύ της συγγένειας σύζευξης/ικανότητας σταθεροποίησης και της ανοσογονικότητας. Τα ανάλογά τους με Ρ1Tyr παρουσίασαν υψηλότερη συγγένεια 1,5 έως 55,5 φορές και σταθεροποίησαν το HLA Α2.1 για τουλάχιστον 2 ώρες περισσότερο από τα α¬ντίστοιχα φυσικά πεπτίδια. Επιπλέον, η Ρ1Tyr τροποποίηση δεν μετέβαλε την αντιγονική ειδικό¬τητα των πεπτιδίων, αφού τα ανάλογα με Ρ1Tyr πάντα αναγνωρίζονταν από ειδικά CTL για τα φυσικά πεπτίδια και αντιστρόφως, ειδικά CTL για τα Ρ1Tyr ανάλογα αναγνώρισαν τα φυσικά πεπτίδια. Τελικά, όπως ήταν αναμενόμενο, τα Ρ1Tyr ανάλογα των χαμηλής συγγένειας με το HLA Α2.1 πεπτιδίων νεοπλασιών ενεργοποίησαν αποτελεσματικά in vivo απόκριση ειδικών CTL για τα φυσικά πεπτίδια.